WWW.EL.Z-PDF.RU
БИБЛИОТЕКА  БЕСПЛАТНЫХ  МАТЕРИАЛОВ - Онлайн документы
 

Pages:     | 1 |   ...   | 11 | 12 || 14 | 15 |

«Антипролиферативное действие карнозина и его производных на опухолевые клетки нейрального происхождения ...»

-- [ Страница 13 ] --

PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJz

Ij42MTwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUi

PjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+Qm9sZHlyZXYsIEEu

IEEuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5EdXBpbiwgQS4gTS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkJ1bmluLCBB

WWE8L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkJhYml6aGFldiwgTS4gQS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlNldmVy

aW4sIFMuIEUuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+

RGVwYXJ0bWVudCBvZiBCaW9jaGVtaXN0cnksIE1vc2NvdyBTdGF0ZSBVbml2ZXJzaXR5LCBVU1NS

LjwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPlRoZSBhbnRpb3hpZGF0aXZlIHByb3BlcnRp

ZXMgb2YgY2Fybm9zaW5lLCBhIG5hdHVyYWwgaGlzdGlkaW5lIGNvbnRhaW5pbmcgZGlwZXB0aWRl

PC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkJpb2NoZW0gSW50PC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFs

dC10aXRsZT5CaW9jaGVtaXN0cnkgaW50ZXJuYXRpb25hbDwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxw

ZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJpb2NoZW0gSW50PC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+Qmlv

Y2hlbWlzdHJ5IGludGVybmF0aW9uYWw8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2Rp

Y2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJpb2NoZW0gSW50PC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QmlvY2hlbWlz

dHJ5IGludGVybmF0aW9uYWw8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4xMTA1LTEz

PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjE1PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj42PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MTk4

Ny8xMi8wMTwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+QW5pbWFsczwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5BbnRpb3hpZGFudHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2Fybm9zaW5lLyBwaHlzaW9sb2d5

PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNhdGFyYWN0L3BoeXNpb3BhdGhvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5EaXBlcHRpZGVzLyBwaHlzaW9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdsdXRhdGhpb25l

L3BoeXNpb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVtYW5zPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkxl

bnMsIENyeXN0YWxsaW5lL3BoeXNpb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHll

YXI+MTk4NzwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPkRlYzwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2Rh

dGVzPjxpc2JuPjAxNTgtNTIzMSAoUHJpbnQpJiN4RDswMTU4LTUyMzEgKExpbmtpbmcpPC9pc2Ju

PjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjMzMjY2MDM8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxyZW1v

dGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+TkxNPC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+PGxhbmd1

YWdlPmVuZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjxDaXRlPjxBdXRob3I+S29oZW48L0F1

dGhvcj48WWVhcj4xOTg4PC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+MTAwPC9SZWNOdW0+PHJlY29yZD48cmVjLW51

bWJlcj4xMDA8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRiLWlkPSJ3

MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjEwMDwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1r

ZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJp

YnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+S29oZW4sIFIuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5ZYW1hbW90

bywgWS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkN1bmR5LCBLLiBDLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QW1lcywg

Qi4gTi48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5EZXBh

cnRtZW50IG9mIEJpb2NoZW1pc3RyeSwgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBDYWxpZm9ybmlhLCBCZXJrZWxl

eSA5NDcyMC48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5BbnRpb3hpZGFudCBhY3Rpdml0

eSBvZiBjYXJub3NpbmUsIGhvbW9jYXJub3NpbmUsIGFuZCBhbnNlcmluZSBwcmVzZW50IGluIG11

c2NsZSBhbmQgYnJhaW48L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+UHJvYyBOYXRsIEFjYWQgU2Np

IFUgUyBBPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5Qcm9jZWVkaW5ncyBvZiB0aGUgTmF0

aW9uYWwgQWNhZGVteSBvZiBTY2llbmNlcyBvZiB0aGUgVW5pdGVkIFN0YXRlcyBvZiBBbWVyaWNh

PC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+UHJvYyBOYXRsIEFj

YWQgU2NpIFUgUyBBPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+UHJvY2VlZGluZ3Mgb2YgdGhlIE5hdGlv

bmFsIEFjYWRlbXkgb2YgU2NpZW5jZXMgb2YgdGhlIFVuaXRlZCBTdGF0ZXMgb2YgQW1lcmljYTwv

YWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+UHJvYyBOYXRs

IEFjYWQgU2NpIFUgUyBBPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+UHJvY2VlZGluZ3Mgb2YgdGhlIE5h

dGlvbmFsIEFjYWRlbXkgb2YgU2NpZW5jZXMgb2YgdGhlIFVuaXRlZCBTdGF0ZXMgb2YgQW1lcmlj

YTwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjMxNzUtOTwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT44

NTwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+OTwvbnVtYmVyPjxlZGl0aW9uPjE5ODgvMDUvMDE8L2VkaXRpb24+

PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFtaWRpbmVzL21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

QW5zZXJpbmUvIHBoYXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5BbnRpb3hpZGFudHMvIHBo

YXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Bem8gQ29tcG91bmRzL21ldGFib2xpc208L2tl

eXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QnJhaW4vIG1ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2Fybm9z

aW5lL2FuYWxvZ3MgJmFtcDsgZGVyaXZhdGl2ZXMvIHBoYXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5DaHJvbWF0b2dyYXBoeSwgSGlnaCBQcmVzc3VyZSBMaXF1aWQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+RGVveHlndWFub3NpbmUvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5EaXBlcHRpZGVz

LyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RWxlY3Ryb2NoZW1pc3RyeTwva2V5d29y

ZD48a2V5d29yZD5GcmVlIFJhZGljYWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkhpc3RpZGluZS9hbmFs

b2dzICZhbXA7IGRlcml2YXRpdmVzL3BoYXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5MaXBp

ZCBQZXJveGlkZXMvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NdXNjbGVzLyBtZXRhYm9s

aXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk5pdHJpbGVzL21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+U29sdXRpb25zPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlN0cnVjdHVyZS1BY3Rpdml0eSBSZWxhdGlv

bnNoaXA8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MTk4ODwveWVhcj48cHViLWRh

dGVzPjxkYXRlPk1heTwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjAwMjctODQyNCAo

UHJpbnQpJiN4RDswMDI3LTg0MjQgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjMzNjI4

NjY8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxjdXN0b20yPlBNQzI4MDE2NjwvY3VzdG9t

Mj48cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVy

PjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPkts

ZWJhbm92PC9BdXRob3I+PFllYXI+MTk5ODwvWWVhcj48UmVjTnVtPjEyMzwvUmVjTnVtPjxyZWNv

cmQ+PHJlYy1udW1iZXI+MTIzPC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVO

IiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj4xMjM8L2tleT48

L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4xNzwvcmVmLXR5

cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPktsZWJhbm92LCBHLiBJLjwvYXV0aG9y

PjxhdXRob3I+VGVzZWxraW4gWXUsIE8uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5CYWJlbmtvdmEsIEkuIFYu

PC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5MeXViaXRza3ksIE8uIEIuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5SZWJyb3Zh

LCBPWXU8L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkJvbGR5cmV2LCBBLiBBLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Vmxh

ZGltaXJvdiBZdSwgQS48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRk

cmVzcz5EZXBhcnRtZW50IG9mIEJpb3BoeXNpY3MsIFJ1c3NpYW4gU3RhdGUgTWVkaWNhbCBVbml2

ZXJzaXR5LCBNb3Njb3csIFJ1c3NpYS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5FZmZl

Y3Qgb2YgY2Fybm9zaW5lIGFuZCBpdHMgY29tcG9uZW50cyBvbiBmcmVlLXJhZGljYWwgcmVhY3Rp

b25zPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPk1lbWJyIENlbGwgQmlvbDwvc2Vjb25kYXJ5LXRp

dGxlPjxhbHQtdGl0bGU+TWVtYnJhbmUgJmFtcDsgY2VsbCBiaW9sb2d5PC9hbHQtdGl0bGU+PC90

aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+TWVtYnIgQ2VsbCBCaW9sPC9mdWxsLXRpdGxl

PjxhYmJyLTE+TWVtYnJhbmUgJmFtcDsgY2VsbCBiaW9sb2d5PC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2Fs

PjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5NZW1iciBDZWxsIEJpb2w8L2Z1bGwtdGl0bGU+

PGFiYnItMT5NZW1icmFuZSAmYW1wOyBjZWxsIGJpb2xvZ3k8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2Rp

Y2FsPjxwYWdlcz44OS05OTwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT4xMjwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+MTwvbnVt

YmVyPjxlZGl0aW9uPjE5OTgvMTEvMjY8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFudGlv

eGlkYW50cy8gcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNhbGNpdW0vbWV0YWJvbGlz

bTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DYXJub3NpbmUvIHBoYXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5DYXRpb25zLCBEaXZhbGVudDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DaGVsYXRpbmcgQWdlbnRz

LyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RWdnIFlvbGs8L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+RnJlZSBSYWRpY2FsIFNjYXZlbmdlcnMvIHBoYXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5GcmVlIFJhZGljYWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdsdXRhdGhpb25lL21ldGFib2xpc208

L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SGlzdGlkaW5lLyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+SG9yc2VyYWRpc2ggUGVyb3hpZGFzZS9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1

bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Jcm9uL21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

TGlwb3NvbWVzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkx1bWluZXNjZW50IE1lYXN1cmVtZW50czwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5MdW1pbm9sL21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TmV1dHJv

cGhpbHMvZHJ1ZyBlZmZlY3RzL21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+T3hpZGF0aXZl

IFN0cmVzczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5QaG9zcGhvbGlwaWRzL21ldGFib2xpc208L2tleXdv

cmQ+PGtleXdvcmQ+U3VwZXJveGlkZSBEaXNtdXRhc2UvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5iZXRhLUFsYW5pbmUvIHBoYXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRl

cz48eWVhcj4xOTk4PC95ZWFyPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTAyMy02NTk3IChQcmludCkmI3hEOzEw

MjMtNjU5NyAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+OTgyOTI2MjwvYWNjZXNzaW9u

LW51bT48dXJscz48L3VybHM+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1k

YXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+

PENpdGU+PEF1dGhvcj5LYW5nPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAxMDwvWWVhcj48UmVjTnVtPjY1PC9S

ZWNOdW0+PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj42NTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxr

ZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+

NjU8L2tleT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4x

NzwvcmVmLXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPkthbmcsIEouIEguPC9h

dXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+RGVwYXJ0bWVudCBv

ZiBHZW5ldGljIEVuZ2luZWVyaW5nLCBDaGVvbmdqdSBVbml2ZXJzaXR5LCBDaGVvbmdqdSAzNjAt

NzY0LCBLb3JlYS4gamhrYW5nQGNqdS5hYy5rcjwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxl

PlByb3RlY3RpdmUgZWZmZWN0cyBvZiBjYXJub3NpbmUgYW5kIGhvbW9jYXJub3NpbmUgb24gZmVy

cml0aW4gYW5kIGh5ZHJvZ2VuIHBlcm94aWRlLW1lZGlhdGVkIEROQSBkYW1hZ2U8L3RpdGxlPjxz

ZWNvbmRhcnktdGl0bGU+Qk1CIFJlcDwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+Qk1CIHJl

cG9ydHM8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5CTUIgUmVw

PC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+Qk1CIHJlcG9ydHM8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFs

dC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJNQiBSZXA8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5CTUIg

cmVwb3J0czwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjY4My03PC9wYWdlcz48dm9s

dW1lPjQzPC92b2x1bWU+PG51bWJlcj4xMDwvbnVtYmVyPjxlZGl0aW9uPjIwMTAvMTEvMDM8L2Vk

aXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFudGlveGlkYW50cy9waGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdv

cmQ+PGtleXdvcmQ+Q2Fybm9zaW5lLyBhbmFsb2dzICZhbXA7IGRlcml2YXRpdmVzLyBwaGFybWFj

b2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RE5BIERhbWFnZS8gZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3Jk

PjxrZXl3b3JkPkZlcnJpdGlucy8gYW50YWdvbmlzdHMgJmFtcDsgaW5oaWJpdG9ycy9waGFybWFj

b2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHlkcm9nZW4gUGVyb3hpZGUvIGFudGFnb25pc3RzICZh

bXA7IGluaGliaXRvcnMvcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh5ZHJveHlsIFJh

ZGljYWwvbWV0YWJvbGlzbS9waGFybWFjb2tpbmV0aWNzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkxhYyBP

cGVyb24vZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk11dGFnZW5lc2lzL2RydWcgZWZm

ZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NdXRhZ2VuaWNpdHkgVGVzdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+T3hpZGF0aW9uLVJlZHVjdGlvbi9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UGxh

c21pZHMvY2hlbWlzdHJ5L2RydWcgZWZmZWN0cy9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29y

ZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTA8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5PY3Q8L2RhdGU+PC9w

dWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4xOTc2LTY3MFggKEVsZWN0cm9uaWMpJiN4RDsxOTc2LTY2

OTYgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIxMDM0NTMxPC9hY2Nlc3Npb24tbnVt

Pjx1cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuNTQ4My9CTUJSZXAuMjAx

MC40My4xMC42ODM8L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJv

dmlkZXI+TkxNPC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFuZ3Vh

Z2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjwvRW5kTm90ZT4A

ADDIN EN.CITE.DATA [15, 207, 215, 259]. Для того чтобы выяснить, связано ли замедление пролиферации глиобластомы под действием карнозина с изменениями внутриклеточного уровня АФК, клетки обрабатывали карнозином (50 - 100 мМ) в течение 24 ч и измеряли уровень АФК с помощью проточного цитометра по степени окисления флуоресцентного красителя DCFH2-DA.

-55245109220 Рисунок 3.2.4. Карнозин снижает уровень АФК в клетках U-118-MG. Клетки обрабатывали карнозином (50 - 100 мМ) в течение 24 ч. Уровень АФК измеряли, как с описано на Рис. I.2. Результаты представлены в виде среднего значения флуоресценции, рассчитанного относительно контроля. Звездочка обозначает статистически значимое отличие от уровня АФК в контроле; n=3, p<0.05.

На Рис. 3.2.4. показано влияние карнозина на уровень АФК в клетках U-118-MG. Как следует из Рис. 3.2.4, карнозин приводил к дозо-зависимому понижению уровня АФК в клетках U-118-MG. Клетки, обработанные 50 – 100 мМ карнозина, содержали на 15 – 20% меньше АФК, чем клетки в контроле.

Уровень внутриклеточных АФК контролируется антиоксидантной системой клетки. Снижение уровня АФК возможно как в результате прямого эффекта карнозина, так и при активации антиоксидантных ферментов под действием карнозина. На сегодняшний день прямой антиоксидантный эффект карнозина установлен и хорошо описан в литературе PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5EdXBpbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjE5ODQ8L1llYXI+PFJl

Y051bT4xMTM8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzE0LCAxNiwgMTgsIDE5XTwvRGlzcGxheVRl

eHQ+PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj4xMTM8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5

IGFwcD0iRU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjEx

Mzwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3

PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+RHVwaW4sIEEuIE0uPC9h

dXRob3I+PGF1dGhvcj5Cb2xkeXJldiwgQS4gQS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkFya2hpcGVua28g

SXUsIFYuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5LYWdhbiwgVi4gRS48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9j

b250cmlidXRvcnM+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+W0Nhcm5vc2luZSBwcm90ZWN0aW9uIG9mIENhMisg

dHJhbnNwb3J0IGFnYWluc3QgZGFtYWdlIGluZHVjZWQgYnkgbGlwaWQgcGVyb3hpZGF0aW9uXTwv

dGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5CaXVsbCBFa3NwIEJpb2wgTWVkPC9zZWNvbmRhcnktdGl0

bGU+PGFsdC10aXRsZT5CaXVsbGV0ZW4mYXBvczsgZWtzcGVyaW1lbnRhbCZhcG9zO25vaSBiaW9s

b2dpaSBpIG1lZGl0c2lueTwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRp

dGxlPkJpdWxsIEVrc3AgQmlvbCBNZWQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5CaXVsbGV0ZW4mYXBv

czsgZWtzcGVyaW1lbnRhbCZhcG9zO25vaSBiaW9sb2dpaSBpIG1lZGl0c2lueTwvYWJici0xPjwv

cGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+Qml1bGwgRWtzcCBCaW9sIE1l

ZDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkJpdWxsZXRlbiZhcG9zOyBla3NwZXJpbWVudGFsJmFwb3M7

bm9pIGJpb2xvZ2lpIGkgbWVkaXRzaW55PC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+

MTg2LTg8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+OTg8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjg8L251bWJlcj48ZWRpdGlv

bj4xOTg0LzA4LzAxPC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BbmltYWxzPC9rZXl3b3Jk

PjxrZXl3b3JkPkJpb2xvZ2ljYWwgVHJhbnNwb3J0L2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5DYWxjaXVtLyBtZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNhcm5vc2luZS8gcGhh

cm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkRpcGVwdGlkZXMvIHBoYXJtYWNvbG9neTwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5MaXBpZCBQZXJveGlkZXMvIG1ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+TXVzY2xlcy9kcnVnIGVmZmVjdHMvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5PeGlk

YXRpb24tUmVkdWN0aW9uL2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5SYW5hIHRlbXBv

cmFyaWE8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+U2FyY29wbGFzbWljIFJldGljdWx1bS9kcnVnIGVmZmVj

dHMvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVhcj4xOTg0PC95ZWFy

PjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+QXVnPC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PG9yaWctcHVi

Plphc2hjaGl0YSBrYXJub3ppbm9tIHRyYW5zcG9ydGEgQ2EyKyBvdCBwb3ZyZXpoZGVuaWksIHZ5

enl2YWVteWtoIHBlcmVraXNueW0gb2tpc2xlbmllbSBsaXBpZG92Ljwvb3JpZy1wdWI+PGlzYm4+

MDM2NS05NjE1IChQcmludCkmI3hEOzAzNjUtOTYxNSAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lv

bi1udW0+NjMzMTg2MjwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48L3VybHM+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFz

ZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+cnVzPC9s

YW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5QYXZsb3Y8L0F1dGhvcj48WWVh

cj4xOTkwPC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+MTM1PC9SZWNOdW0+PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj4xMzU8

L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2

YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjEzNTwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYt

dHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxh

dXRob3JzPjxhdXRob3I+UGF2bG92LCBBLiBSLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+UmV2aW5hLCBBLiBB

LjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+RHVwaW4sIEEuIE0uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Cb2xkeXJldiwg

QS4gQS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPklhcm9wb2xvdiwgQS4gSS48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+

PC9jb250cmlidXRvcnM+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+W0ludGVyYWN0aW9ucyBvZiBjYXJub3NpbmUg

YW5kIHN1cGVyb3hpZGUgcmFkaWNhbHMgaW4gYXF1ZW91cyBzb2x1dGlvbnNdPC90aXRsZT48c2Vj

b25kYXJ5LXRpdGxlPkJpdWxsIEVrc3AgQmlvbCBNZWQ8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRp

dGxlPkJpdWxsZXRlbiZhcG9zOyBla3NwZXJpbWVudGFsJmFwb3M7bm9pIGJpb2xvZ2lpIGkgbWVk

aXRzaW55PC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+Qml1bGwg

RWtzcCBCaW9sIE1lZDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkJpdWxsZXRlbiZhcG9zOyBla3NwZXJp

bWVudGFsJmFwb3M7bm9pIGJpb2xvZ2lpIGkgbWVkaXRzaW55PC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2Fs

PjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5CaXVsbCBFa3NwIEJpb2wgTWVkPC9mdWxsLXRp

dGxlPjxhYmJyLTE+Qml1bGxldGVuJmFwb3M7IGVrc3BlcmltZW50YWwmYXBvcztub2kgYmlvbG9n

aWkgaSBtZWRpdHNpbnk8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4zOTEtMzwvcGFn

ZXM+PHZvbHVtZT4xMTA8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjEwPC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MTk5MC8x

MC8wMTwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+Q2Fybm9zaW5lLyBjaGVtaXN0cnk8L2tl

eXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RnJlZSBSYWRpY2Fsczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IeWRyb2dlbi1J

b24gQ29uY2VudHJhdGlvbjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Tb2x1dGlvbnM8L2tleXdvcmQ+PGtl

eXdvcmQ+U3VwZXJveGlkZXMvIGNoZW1pc3RyeTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48

eWVhcj4xOTkwPC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+T2N0PC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwv

ZGF0ZXM+PG9yaWctcHViPlZ6YWltb2RlaXN0dmllIGthcm5vemluYSBzIHN1cGVyb2tzaWRueW1p

IHJhZGlrYWxhbWkgdiB2b2RueWtoIHJhc3R2b3Jvdi48L29yaWctcHViPjxpc2JuPjAzNjUtOTYx

NSAoUHJpbnQpJiN4RDswMzY1LTk2MTUgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIx

Nzc2NzA8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlk

ZXI+TkxNPC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+PGxhbmd1YWdlPnJ1czwvbGFuZ3VhZ2U+

PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjxDaXRlPjxBdXRob3I+WmhvdTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjE5OTk8L1ll

YXI+PFJlY051bT4xMTk8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjExOTwvcmVjLW51bWJl

cj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1

NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+MTE5PC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9

IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1

dGhvcj5aaG91LCBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+RGVja2VyLCBFLiBBLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0

aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkRlcGFydG1lbnQgb2YgRm9vZCBTY2ll

bmNlLCBDaGVub3dldGggTGFib3JhdG9yeSwgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBNYXNzYWNodXNldHRzLCBB

bWhlcnN0LCBNYXNzYWNodXNldHRzIDAxMDAzLCBVU0EuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48

dGl0bGU+QWJpbGl0eSBvZiBjYXJub3NpbmUgYW5kIG90aGVyIHNrZWxldGFsIG11c2NsZSBjb21w

b25lbnRzIHRvIHF1ZW5jaCB1bnNhdHVyYXRlZCBhbGRlaHlkaWMgbGlwaWQgb3hpZGF0aW9uIHBy

b2R1Y3RzPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkogQWdyaWMgRm9vZCBDaGVtPC9zZWNvbmRh

cnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5Kb3VybmFsIG9mIGFncmljdWx0dXJhbCBhbmQgZm9vZCBjaGVt

aXN0cnk8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5KIEFncmlj

IEZvb2QgQ2hlbTwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkpvdXJuYWwgb2YgYWdyaWN1bHR1cmFsIGFu

ZCBmb29kIGNoZW1pc3RyeTwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1

bGwtdGl0bGU+SiBBZ3JpYyBGb29kIENoZW08L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5Kb3VybmFsIG9m

IGFncmljdWx0dXJhbCBhbmQgZm9vZCBjaGVtaXN0cnk8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2Fs

PjxwYWdlcz41MS01PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjQ3PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj4xPC9udW1iZXI+

PGVkaXRpb24+MTk5OS8xMS8yNDwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+QWxkZWh5ZGVz

LyBtZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNhcm5vc2luZS8gbWV0YWJvbGlzbTwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5DaHJvbWF0b2dyYXBoeSwgR2FzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNocm9t

YXRvZ3JhcGh5LCBIaWdoIFByZXNzdXJlIExpcXVpZDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5MaXBpZCBQ

ZXJveGlkYXRpb248L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TXVzY2xlLCBTa2VsZXRhbC8gbWV0YWJvbGlz

bTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVhcj4xOTk5PC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+

PGRhdGU+SmFuPC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MDAyMS04NTYxIChQcmlu

dCkmI3hEOzAwMjEtODU2MSAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MTA1NjM4NDg8

L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+TkxN

PC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNv

cmQ+PC9DaXRlPjxDaXRlPjxBdXRob3I+Q2hhbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjE5OTQ8L1llYXI+PFJl

Y051bT4xNDU8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjE0NTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9y

ZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4

c2E1OTllZXYycyI+MTQ1PC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJu

YWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5D

aGFuLCBXLiBLLiBNLiwgPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5EZWNrZXIsIEUuIEEuLCA8L2F1dGhvcj48

YXV0aG9yPkxlZSwgSi4gQi4sIDwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QnV0dGVyZmllbGQsIEQuIEEuIDwv

YXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5FUFIgc3Bpbi10

cmFwcGluZyBzdHVkaWVzIG9mIHRoZSBoeWRyb3h5bCByYWRpY2FsIHNjYXZlbmdpbmcgYWN0aXZp

dHkgb2YgY2Fybm9zaW5lIGFuZCByZWxhdGVkIGRpcGVwdGlkZXM8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnkt

dGl0bGU+SiBBZ3JpYyBGb29kIENoZW08L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9k

aWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5KIEFncmljIEZvb2QgQ2hlbTwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkpv

dXJuYWwgb2YgYWdyaWN1bHR1cmFsIGFuZCBmb29kIGNoZW1pc3RyeTwvYWJici0xPjwvcGVyaW9k

aWNhbD48cGFnZXM+MTQwNy0xNDEwPC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjQyPC92b2x1bWU+PGRhdGVzPjx5

ZWFyPjE5OTQ8L3llYXI+PC9kYXRlcz48dXJscz48L3VybHM+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjwvRW5k

Tm90ZT5=

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5EdXBpbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjE5ODQ8L1llYXI+PFJl

Y051bT4xMTM8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzE0LCAxNiwgMTgsIDE5XTwvRGlzcGxheVRl

eHQ+PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj4xMTM8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5

IGFwcD0iRU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjEx

Mzwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3

PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+RHVwaW4sIEEuIE0uPC9h

dXRob3I+PGF1dGhvcj5Cb2xkeXJldiwgQS4gQS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkFya2hpcGVua28g

SXUsIFYuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5LYWdhbiwgVi4gRS48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9j

b250cmlidXRvcnM+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+W0Nhcm5vc2luZSBwcm90ZWN0aW9uIG9mIENhMisg

dHJhbnNwb3J0IGFnYWluc3QgZGFtYWdlIGluZHVjZWQgYnkgbGlwaWQgcGVyb3hpZGF0aW9uXTwv

dGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5CaXVsbCBFa3NwIEJpb2wgTWVkPC9zZWNvbmRhcnktdGl0

bGU+PGFsdC10aXRsZT5CaXVsbGV0ZW4mYXBvczsgZWtzcGVyaW1lbnRhbCZhcG9zO25vaSBiaW9s

b2dpaSBpIG1lZGl0c2lueTwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRp

dGxlPkJpdWxsIEVrc3AgQmlvbCBNZWQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5CaXVsbGV0ZW4mYXBv

czsgZWtzcGVyaW1lbnRhbCZhcG9zO25vaSBiaW9sb2dpaSBpIG1lZGl0c2lueTwvYWJici0xPjwv

cGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+Qml1bGwgRWtzcCBCaW9sIE1l

ZDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkJpdWxsZXRlbiZhcG9zOyBla3NwZXJpbWVudGFsJmFwb3M7

bm9pIGJpb2xvZ2lpIGkgbWVkaXRzaW55PC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+

MTg2LTg8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+OTg8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjg8L251bWJlcj48ZWRpdGlv

bj4xOTg0LzA4LzAxPC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BbmltYWxzPC9rZXl3b3Jk

PjxrZXl3b3JkPkJpb2xvZ2ljYWwgVHJhbnNwb3J0L2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5DYWxjaXVtLyBtZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNhcm5vc2luZS8gcGhh

cm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkRpcGVwdGlkZXMvIHBoYXJtYWNvbG9neTwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5MaXBpZCBQZXJveGlkZXMvIG1ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+TXVzY2xlcy9kcnVnIGVmZmVjdHMvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5PeGlk

YXRpb24tUmVkdWN0aW9uL2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5SYW5hIHRlbXBv

cmFyaWE8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+U2FyY29wbGFzbWljIFJldGljdWx1bS9kcnVnIGVmZmVj

dHMvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVhcj4xOTg0PC95ZWFy

PjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+QXVnPC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PG9yaWctcHVi

Plphc2hjaGl0YSBrYXJub3ppbm9tIHRyYW5zcG9ydGEgQ2EyKyBvdCBwb3ZyZXpoZGVuaWksIHZ5

enl2YWVteWtoIHBlcmVraXNueW0gb2tpc2xlbmllbSBsaXBpZG92Ljwvb3JpZy1wdWI+PGlzYm4+

MDM2NS05NjE1IChQcmludCkmI3hEOzAzNjUtOTYxNSAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lv

bi1udW0+NjMzMTg2MjwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48L3VybHM+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFz

ZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+cnVzPC9s

YW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5QYXZsb3Y8L0F1dGhvcj48WWVh

cj4xOTkwPC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+MTM1PC9SZWNOdW0+PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj4xMzU8

L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2

YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjEzNTwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYt

dHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxh

dXRob3JzPjxhdXRob3I+UGF2bG92LCBBLiBSLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+UmV2aW5hLCBBLiBB

LjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+RHVwaW4sIEEuIE0uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Cb2xkeXJldiwg

QS4gQS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPklhcm9wb2xvdiwgQS4gSS48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+

PC9jb250cmlidXRvcnM+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+W0ludGVyYWN0aW9ucyBvZiBjYXJub3NpbmUg

YW5kIHN1cGVyb3hpZGUgcmFkaWNhbHMgaW4gYXF1ZW91cyBzb2x1dGlvbnNdPC90aXRsZT48c2Vj

b25kYXJ5LXRpdGxlPkJpdWxsIEVrc3AgQmlvbCBNZWQ8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRp

dGxlPkJpdWxsZXRlbiZhcG9zOyBla3NwZXJpbWVudGFsJmFwb3M7bm9pIGJpb2xvZ2lpIGkgbWVk

aXRzaW55PC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+Qml1bGwg

RWtzcCBCaW9sIE1lZDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkJpdWxsZXRlbiZhcG9zOyBla3NwZXJp

bWVudGFsJmFwb3M7bm9pIGJpb2xvZ2lpIGkgbWVkaXRzaW55PC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2Fs

PjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5CaXVsbCBFa3NwIEJpb2wgTWVkPC9mdWxsLXRp

dGxlPjxhYmJyLTE+Qml1bGxldGVuJmFwb3M7IGVrc3BlcmltZW50YWwmYXBvcztub2kgYmlvbG9n

aWkgaSBtZWRpdHNpbnk8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4zOTEtMzwvcGFn

ZXM+PHZvbHVtZT4xMTA8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjEwPC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MTk5MC8x

MC8wMTwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+Q2Fybm9zaW5lLyBjaGVtaXN0cnk8L2tl

eXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RnJlZSBSYWRpY2Fsczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IeWRyb2dlbi1J

b24gQ29uY2VudHJhdGlvbjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Tb2x1dGlvbnM8L2tleXdvcmQ+PGtl

eXdvcmQ+U3VwZXJveGlkZXMvIGNoZW1pc3RyeTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48

eWVhcj4xOTkwPC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+T2N0PC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwv

ZGF0ZXM+PG9yaWctcHViPlZ6YWltb2RlaXN0dmllIGthcm5vemluYSBzIHN1cGVyb2tzaWRueW1p

IHJhZGlrYWxhbWkgdiB2b2RueWtoIHJhc3R2b3Jvdi48L29yaWctcHViPjxpc2JuPjAzNjUtOTYx

NSAoUHJpbnQpJiN4RDswMzY1LTk2MTUgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIx

Nzc2NzA8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlk

ZXI+TkxNPC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+PGxhbmd1YWdlPnJ1czwvbGFuZ3VhZ2U+

PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjxDaXRlPjxBdXRob3I+WmhvdTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjE5OTk8L1ll

YXI+PFJlY051bT4xMTk8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjExOTwvcmVjLW51bWJl

cj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1

NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+MTE5PC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9

IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1

dGhvcj5aaG91LCBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+RGVja2VyLCBFLiBBLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0

aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkRlcGFydG1lbnQgb2YgRm9vZCBTY2ll

bmNlLCBDaGVub3dldGggTGFib3JhdG9yeSwgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBNYXNzYWNodXNldHRzLCBB

bWhlcnN0LCBNYXNzYWNodXNldHRzIDAxMDAzLCBVU0EuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48

dGl0bGU+QWJpbGl0eSBvZiBjYXJub3NpbmUgYW5kIG90aGVyIHNrZWxldGFsIG11c2NsZSBjb21w

b25lbnRzIHRvIHF1ZW5jaCB1bnNhdHVyYXRlZCBhbGRlaHlkaWMgbGlwaWQgb3hpZGF0aW9uIHBy

b2R1Y3RzPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkogQWdyaWMgRm9vZCBDaGVtPC9zZWNvbmRh

cnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5Kb3VybmFsIG9mIGFncmljdWx0dXJhbCBhbmQgZm9vZCBjaGVt

aXN0cnk8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5KIEFncmlj

IEZvb2QgQ2hlbTwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkpvdXJuYWwgb2YgYWdyaWN1bHR1cmFsIGFu

ZCBmb29kIGNoZW1pc3RyeTwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1

bGwtdGl0bGU+SiBBZ3JpYyBGb29kIENoZW08L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5Kb3VybmFsIG9m

IGFncmljdWx0dXJhbCBhbmQgZm9vZCBjaGVtaXN0cnk8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2Fs

PjxwYWdlcz41MS01PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjQ3PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj4xPC9udW1iZXI+

PGVkaXRpb24+MTk5OS8xMS8yNDwvZWRpdGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+QWxkZWh5ZGVz

LyBtZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNhcm5vc2luZS8gbWV0YWJvbGlzbTwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5DaHJvbWF0b2dyYXBoeSwgR2FzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNocm9t

YXRvZ3JhcGh5LCBIaWdoIFByZXNzdXJlIExpcXVpZDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5MaXBpZCBQ

ZXJveGlkYXRpb248L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TXVzY2xlLCBTa2VsZXRhbC8gbWV0YWJvbGlz

bTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVhcj4xOTk5PC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+

PGRhdGU+SmFuPC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MDAyMS04NTYxIChQcmlu

dCkmI3hEOzAwMjEtODU2MSAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MTA1NjM4NDg8

L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+TkxN

PC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNv

cmQ+PC9DaXRlPjxDaXRlPjxBdXRob3I+Q2hhbjwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjE5OTQ8L1llYXI+PFJl

Y051bT4xNDU8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjE0NTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9y

ZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4

c2E1OTllZXYycyI+MTQ1PC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJu

YWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5D

aGFuLCBXLiBLLiBNLiwgPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5EZWNrZXIsIEUuIEEuLCA8L2F1dGhvcj48

YXV0aG9yPkxlZSwgSi4gQi4sIDwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QnV0dGVyZmllbGQsIEQuIEEuIDwv

YXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5FUFIgc3Bpbi10

cmFwcGluZyBzdHVkaWVzIG9mIHRoZSBoeWRyb3h5bCByYWRpY2FsIHNjYXZlbmdpbmcgYWN0aXZp

dHkgb2YgY2Fybm9zaW5lIGFuZCByZWxhdGVkIGRpcGVwdGlkZXM8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnkt

dGl0bGU+SiBBZ3JpYyBGb29kIENoZW08L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9k

aWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5KIEFncmljIEZvb2QgQ2hlbTwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkpv

dXJuYWwgb2YgYWdyaWN1bHR1cmFsIGFuZCBmb29kIGNoZW1pc3RyeTwvYWJici0xPjwvcGVyaW9k

aWNhbD48cGFnZXM+MTQwNy0xNDEwPC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjQyPC92b2x1bWU+PGRhdGVzPjx5

ZWFyPjE5OTQ8L3llYXI+PC9kYXRlcz48dXJscz48L3VybHM+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjwvRW5k

Tm90ZT5=

ADDIN EN.CITE.DATA [14, 16, 18, 19]. Для изучения действия карнозина на антиоксидантные ферменты клеток U-118-MG были выбраны два основных антиоксидантных фермента – митохондриальная супероксиддисмутаза (MnСОД) и каталаза. Клетки обрабатывали карнозином (50 – 100 мМ) в течение 24 ч, затем измеряли активность и экспрессию MnСОД и каталазы.

Рисунок 3.2.

5. Карнозин индуцирует экспрессию MnСОД в клетках U-118-MG. Клетки обрабатывали карнозином (25 - 100 мМ) в течение 24 ч. (А) Активность MnСОД, измеренная с помощью метода белкового электрофореза в неденатурирующем геле. (Б, В) Уровень белка MnСОД измеряли методом иммуноблоттинга, актин использовали для нормирования количества белка. (Г) Уровень мРНК MnСОД, измеренный с помощью метода ПЦР в реальном времени. Звездочка обозначает статистически значимое отличие от уровня мРНК MnСОД в контроле; n=3, p<0.05.

На Рис. 3.2.5.А. представлены результаты измерения активности MnСОД с помощью метода электрофореза в неденатурирующем геле. В данной работе было впервые показано, что инкубация клеток глиобластомы с карнозином усиливает активность MnСОД. Активность MnСОД в клетках обработанных карнозином (50 - 100 мМ) была в 3,3 - 3,6 раз выше, чем в контроле (Рис. 3.2.5.А). Отсутствие изменений в активности цитозольной супероксиддисмутазы (CuZnСОД) (Рис. 3.2.5.А) позволяет предположить, что антипролиферативный эффект карнозина связан со снижением уровня АФК, генерируемых в митохондриях. С помощью метода иммуноблоттинга было выявлено, что повышение активности MnСОД сопровождалось увеличением уровня белка MnСОД. Клетки обработанные карнозином (50 и 100 мМ) содержали в 1,4 - 1,6 раз больше белка MnСОД, чем клетки в контроле (Рис. 3.2.5.Б). Исследование временной зависимости увеличения уровня MnСОД под действием карнозина выявило, что добавление карнозина в концентрации 50 мМ индуцирует увеличение уровня белка MnСОД через 16 ч (Рис. 3.2.5.В). Измерение уровня мРНК MnСОД методом ПЦР в реальном времени показало, что увеличение количества белка MnСОД сопровождалось увеличением мРНК MnСОД. Уровень мРНК MnСОД в клетках обработанных 50 и 100 мМ карнозина был в 1,5 - 2,5 раза выше, чем в контроле (Рис. 3.2.5.Г).

На Рис. 3.2.6. представлены результаты исследования действия карнозина на активность и экспрессию каталазы. Активность каталазы измеряли с помощью биохимического метода на спектрофотометре. Уровень белка определяли с помощью метода иммуноблоттинга. Активность каталазы в контроле составляла 4 мк ед/мг. Клетки обработанные 50 мМ карнозина не демонстрировали каких-либо изменений активности каталазы по сравнению с контролем. В то время как в клетках обработанных 100 мМ карнозина активность каталазы снижалась до 1,5 мк ед/мг (Рис. 3.2.6.А). Снижение активности каталазы сопровождалось соответствующим уменьшением уровня белка. В клетках обработанных 100 мМ карнозина уровень белка каталазы составлял 60% от контрольного уровня (Рис. 3.2.6). Снижение активности каталазы часто приводит к росту прооксидантного уровня, главным образом Н2О2. Поскольку роста Н2О2 под действием карнозина не происходило, было предположено, что исходное содержание каталазы в клетках U-118-MG настолько мало, что снижение ее активности не оказывает значительного влияния на антиоксидантный эффект карнозина.

Рисунок 3.2.

6. Карнозин ингибирует экспрессию каталазы в клетках U-118-MG. Клетки обрабатывали карнозином (50 - 100 мМ) в течение 24 ч. (А) Активность каталазы измеряли с помощью биохимического метода. Звездочка обозначает статистически значимое отличие от активности каталазы в контроле; n=3, p<0.05. (Б) Уровень белка каталазы измеряли методом иммуноблоттинга, актин использовали для нормирования количества белка.

Исходя из полученных данных, был сделан вывод о том, что карнозин проявляет антиоксидантные свойства в клетках глиобластомы U-118-MG. Карнозин снижал внутриклеточный уровень АФК и усиливал активность и экспрессию антиоксидантного фермента MnСОД.

3.2.3. Карнозин индуцирует G2 блок и усиливает экспрессию циклина В1Для того чтобы выяснить, является ли антипролиферативный эффект карнозина результатом изменений в прогрессии клеточного цикла, клетки U-118-MG обрабатывали карнозином (20 – 100 мМ) в течение 24 ч и измеряли количество клеток в G1, S и G2 фазах с помощью двухпараметрического анализа.

Рисунок 3.2.

7. Карнозин индуцирует G2 блок в клетках U-118-MG. Клетки инкубировали с карнозином (20 – 100 мМ) в течение 24 ч, метили БДУ и измеряли количество БДУ-положительных (S фаза) и БДУ-отрицательных (G1 и G2 фазы) клеток с помощью проточного цитометра. (А) Пример распределения клеток U-118-MG по фазам клеточного цикла. (Б) Процентное распределение клеток по фазам клеточного цикла в контроле и после инкубации с карнозином. Звездочка обозначает статистически значимое отличие от количества клеток в контроле; n=3, p<0.05.

На Рис. 3.2.7.А. представлен типичный пример распределения клеток U-118-MG по фазам клеточного цикла в контроле и после инкубации с карнозином. Как видно из Рис. 3.2.7.Б. инкубация с карнозином (20 - 100 мМ) приводила к дозо-зависимому увеличению количества клеток в G2 фазе и сопровождалась уменьшением числа клеток в S фазе. Распределение в контроле составляло: G1 - 39%, S - 44% и G2 - 17% клеток. Карнозин в концентрации от 20 до 50 мМ не приводил к значительным изменениям в распределении клеток. Достоверно отличимый от контроля результат был получен в пробах обработанных карнозином в концентрации 80 - 100 мМ. Количество клеток в G2 фазе увеличивалось до 39% относительно 17% в контроле, количество клеток в S фазе уменьшалось до 22% относительно 44% в контроле (Рис. 3.2.7.Б). Таким образом, было показано, что инкубация клеток U-118-MG с карнозином приводит к формированию G2 блока в прогрессии клеточного цикла. Исходя из полученных данных, был сделан вывод о том, что карнозин ингибирует пролиферацию клеток глиобластомы за счет модификации прогрессии клеточного цикла через G2 фазу.

Прохождение клетки через фазы клеточного цикла регулируется последовательной экспрессией циклинов. Циклин В1 специфически экспрессируется во время G2 фазы ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Grana</Author><Year>1995</Year><RecNum>259</RecNum><DisplayText>[81]</DisplayText><record><rec-number>259</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="w2wfxafe6va9z5eev2l55aa8sxsa599eev2s">259</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Grana, X.</author><author>Reddy, E. P.</author></authors></contributors><auth-address>Institute for Cancer Research and Molecular Biology, Temple University School of Medicine, Philadelphia, PA 19140, USA.</auth-address><titles><title>Cell cycle control in mammalian cells: role of cyclins, cyclin dependent kinases (CDKs), growth suppressor genes and cyclin-dependent kinase inhibitors (CKIs)</title><secondary-title>Oncogene</secondary-title><alt-title>Oncogene</alt-title></titles><periodical><full-title>Oncogene</full-title><abbr-1>Oncogene</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Oncogene</full-title><abbr-1>Oncogene</abbr-1></alt-periodical><pages>211-9</pages><volume>11</volume><number>2</number><edition>1995/07/20</edition><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>Cell Cycle/ physiology</keyword><keyword>Cyclin-Dependent Kinases/ antagonists &amp; inhibitors/ physiology</keyword><keyword>Cyclins/ physiology</keyword><keyword>Enzyme Inhibitors/ pharmacology</keyword><keyword>Genes, Tumor Suppressor</keyword><keyword>Humans</keyword></keywords><dates><year>1995</year><pub-dates><date>Jul 20</date></pub-dates></dates><isbn>0950-9232 (Print)&#xD;0950-9232 (Linking)</isbn><accession-num>7624138</accession-num><urls></urls><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[81]. Было показано, что индукция G2 блока в присутствии некоторых антиоксидантов, например, витамина С, сопровождается усилением экспрессии циклина В1 PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5UaG9tYXM8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA1PC9ZZWFyPjxS

ZWNOdW0+OTY8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzE4MV08L0Rpc3BsYXlUZXh0PjxyZWNvcmQ+

PHJlYy1udW1iZXI+OTY8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRi

LWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjk2PC9rZXk+PC9mb3Jl

aWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxj

b250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5UaG9tYXMsIEMuIEcuPC9hdXRob3I+PGF1dGhv

cj5WZXp5cmFraSwgUC4gRS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkthbGZha2Frb3UsIFYuIFAuPC9hdXRo

b3I+PGF1dGhvcj5FdmFuZ2Vsb3UsIEEuIE0uPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0

b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+TGFib3JhdG9yeSBvZiBQaHlzaW9sb2d5LCBVbml0IG9mIENlbGx1

bGFyIGFuZCBNb2xlY3VsYXIgUGh5c2lvbG9neSwgRmFjdWx0eSBvZiBNZWRpY2luZSwgVW5pdmVy

c2l0eSBvZiBJb2FubmluYSwgSW9hbm5pbmEsIEdyZWVjZS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVz

Pjx0aXRsZT5WaXRhbWluIEMgdHJhbnNpZW50bHkgYXJyZXN0cyBjYW5jZXIgY2VsbCBjeWNsZSBw

cm9ncmVzc2lvbiBpbiBTIHBoYXNlIGFuZCBHMi9NIGJvdW5kYXJ5IGJ5IG1vZHVsYXRpbmcgdGhl

IGtpbmV0aWNzIG9mIGFjdGl2YXRpb24gYW5kIHRoZSBzdWJjZWxsdWxhciBsb2NhbGl6YXRpb24g

b2YgQ2RjMjVDIHBob3NwaGF0YXNlPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkogQ2VsbCBQaHlz

aW9sPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5Kb3VybmFsIG9mIGNlbGx1bGFyIHBoeXNp

b2xvZ3k8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5KIENlbGwg

UGh5c2lvbDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkpvdXJuYWwgb2YgY2VsbHVsYXIgcGh5c2lvbG9n

eTwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+SiBDZWxs

IFBoeXNpb2w8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5Kb3VybmFsIG9mIGNlbGx1bGFyIHBoeXNpb2xv

Z3k8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4zMTAtODwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT4y

MDU8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjI8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDA1LzA1LzEyPC9lZGl0aW9u

PjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BbnRpb3hpZGFudHMvcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxr

ZXl3b3JkPkFzY29yYmljIEFjaWQvIHBoYXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxs

IEN5Y2xlLyBkcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBDeWNsZSBQcm90ZWlu

cy8gbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxsIExpbmUsIFR1bW9yPC9rZXl3b3Jk

PjxrZXl3b3JkPkROQS9hbnRhZ29uaXN0cyAmYW1wOyBpbmhpYml0b3JzL2Jpb3N5bnRoZXNpczwv

a2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Fbnp5bWUgQWN0aXZhdGlvbi9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+RzIgUGhhc2UvIGRydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IZUxhIENl

bGxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5LaW5ldGljczwv

a2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NaXRvc2lzLyBkcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

TW9kZWxzLCBCaW9sb2dpY2FsPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlMgUGhhc2UvIGRydWcgZWZmZWN0

czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5jZGMyNSBQaG9zcGhhdGFzZXMvIG1ldGFib2xpc208L2tleXdv

cmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAwNTwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPk5v

djwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjAwMjEtOTU0MSAoUHJpbnQpJiN4RDsw

MDIxLTk1NDEgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjE1ODg3MjM5PC9hY2Nlc3Np

b24tbnVtPjx1cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAwMi9qY3Au

MjA0MDU8L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+

TkxNPC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9y

ZWNvcmQ+PC9DaXRlPjwvRW5kTm90ZT5=

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5UaG9tYXM8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA1PC9ZZWFyPjxS

ZWNOdW0+OTY8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzE4MV08L0Rpc3BsYXlUZXh0PjxyZWNvcmQ+

PHJlYy1udW1iZXI+OTY8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRi

LWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjk2PC9rZXk+PC9mb3Jl

aWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxj

b250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5UaG9tYXMsIEMuIEcuPC9hdXRob3I+PGF1dGhv

cj5WZXp5cmFraSwgUC4gRS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkthbGZha2Frb3UsIFYuIFAuPC9hdXRo

b3I+PGF1dGhvcj5FdmFuZ2Vsb3UsIEEuIE0uPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0

b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+TGFib3JhdG9yeSBvZiBQaHlzaW9sb2d5LCBVbml0IG9mIENlbGx1

bGFyIGFuZCBNb2xlY3VsYXIgUGh5c2lvbG9neSwgRmFjdWx0eSBvZiBNZWRpY2luZSwgVW5pdmVy

c2l0eSBvZiBJb2FubmluYSwgSW9hbm5pbmEsIEdyZWVjZS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVz

Pjx0aXRsZT5WaXRhbWluIEMgdHJhbnNpZW50bHkgYXJyZXN0cyBjYW5jZXIgY2VsbCBjeWNsZSBw

cm9ncmVzc2lvbiBpbiBTIHBoYXNlIGFuZCBHMi9NIGJvdW5kYXJ5IGJ5IG1vZHVsYXRpbmcgdGhl

IGtpbmV0aWNzIG9mIGFjdGl2YXRpb24gYW5kIHRoZSBzdWJjZWxsdWxhciBsb2NhbGl6YXRpb24g

b2YgQ2RjMjVDIHBob3NwaGF0YXNlPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkogQ2VsbCBQaHlz

aW9sPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5Kb3VybmFsIG9mIGNlbGx1bGFyIHBoeXNp

b2xvZ3k8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5KIENlbGwg

UGh5c2lvbDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkpvdXJuYWwgb2YgY2VsbHVsYXIgcGh5c2lvbG9n

eTwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+SiBDZWxs

IFBoeXNpb2w8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5Kb3VybmFsIG9mIGNlbGx1bGFyIHBoeXNpb2xv

Z3k8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4zMTAtODwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT4y

MDU8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjI8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDA1LzA1LzEyPC9lZGl0aW9u

PjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BbnRpb3hpZGFudHMvcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxr

ZXl3b3JkPkFzY29yYmljIEFjaWQvIHBoYXJtYWNvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxs

IEN5Y2xlLyBkcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBDeWNsZSBQcm90ZWlu

cy8gbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxsIExpbmUsIFR1bW9yPC9rZXl3b3Jk

PjxrZXl3b3JkPkROQS9hbnRhZ29uaXN0cyAmYW1wOyBpbmhpYml0b3JzL2Jpb3N5bnRoZXNpczwv

a2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Fbnp5bWUgQWN0aXZhdGlvbi9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+RzIgUGhhc2UvIGRydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IZUxhIENl

bGxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5LaW5ldGljczwv

a2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NaXRvc2lzLyBkcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

TW9kZWxzLCBCaW9sb2dpY2FsPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlMgUGhhc2UvIGRydWcgZWZmZWN0

czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5jZGMyNSBQaG9zcGhhdGFzZXMvIG1ldGFib2xpc208L2tleXdv

cmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAwNTwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPk5v

djwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjAwMjEtOTU0MSAoUHJpbnQpJiN4RDsw

MDIxLTk1NDEgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjE1ODg3MjM5PC9hY2Nlc3Np

b24tbnVtPjx1cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAwMi9qY3Au

MjA0MDU8L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+

TkxNPC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9y

ZWNvcmQ+PC9DaXRlPjwvRW5kTm90ZT5=

ADDIN EN.CITE.DATA [181]. Для того чтобы определить, сопровождается ли индуцированное карнозином накопление клеток в G2 фазе с изменениями экспрессии циклина В1, клетки U-118-MG обрабатывали 50 и 100 мМ карнозина в течение 24 ч и измеряли уровень белка и мРНК циклина В1. Результаты иммуноблоттинга и ПЦР в реальном времени представлены на Рис. 3.2.8. Было показано, что инкубация с карнозином (50 и 100 мМ) индуцирует увеличение уровня белка циклина В1 в 2,5 – 4 раза (Рис. 3.2.8.А). Интересно отметить, что увеличение уровня белка циклина В1 по времени совпадало с ростом уровня MnСОД и происходило спустя 16 часов после добавления 50 мМ карнозина (Рис. 3.2.8.Б и 3.2.5.В). Данное наблюдение позволяет предположить существование взаимосвязи между антипролиферативным и антиоксидантным эффектами карнозина. Повышение уровня белка циклина В1 было сопряжено с небольшим увеличением уровня мРНК. В клетках обработанных 50 и 100 мМ карнозина уровень мРНК циклина В1 в 1,25 - 2 раза превышал значение в контроле (Рис. 3.2.8.В). Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что антипролиферативный эффект карнозина является следствием активации экспрессии циклина В1 и остановки клеток в G2 фазе клеточного цикла.

Рисунок 3.2.

8. Карнозин усиливает экспрессию циклина B1 в клетках U-118-MG. Клетки инкубировали с карнозином (50 - 100 мМ) в течение 24 ч. (А, Б) Уровень белка циклина В1 измеряли методом иммуноблоттинга, актин и НАДФН использовали для нормирования количества белка. (В) Уровень мРНК циклина В1 измеряли с помощью метода ПЦР в реальном времени. Звездочка обозначает статистически значимое отличие от уровня мРНК циклина В1 в контроле; n=3, p<0.05.

Заключение II: Карнозин ингибировал пролиферацию опухолевых клеток человека, что согласовывалось с данными, полученными на клетках РС-12. Наиболее выраженный ингибирующий эффект карнозина наблюдали в культуре клеток глиобластомы, что возможно было связано с изначально низким уровнем эндогенного карнозина в этих клетках. В данной работе было впервые показано, что замедление пролиферации клеток глиобластомы под действием карнозина сопровождается снижением внутриклеточного уровня АФК, усилением экспрессии MnСОД и циклина В1, а также накоплением клеток в G2 фазе клеточного цикла. Полученные данные подкрепляют наше предположение о том, что карнозин ингибирует рост опухолевых клеток за счет усиления антиоксидантной защиты клетки и модификации клеточного цикла.

РАЗДЕЛ 3.3.

Сравнение антипролиферативного эффекта карнозина с действием его производных

У карнозина существует несколько природных производных, среди них: ацетил-карнозин (N-ацетил--аланил-L-гистидин), анзерин (-аланил-3-метил-L-гистидин), гомокарнозин (у-амино-бутирил-L-гистидин). Для оценки вовлеченности отдельных групп молекулы карнозина в антипролиферативный эффект, действие карнозина сравнивали с эффектом его производных. К среде культивирования клеток U-118-MG добавляли исследуемые соединения в концентрации 40 мМ и оставляли на инкубацию. Каждые два дня в течение 6 дней клетки считали и вычисляли Td, результаты подсчета представлены на Рис. 3.3.1.

209553175Рисунок 3.3.1. Анзерин ингибирует пролиферацию клеток глиобластомы U-118-MG эффективнее, чем другие производные карнозина. К среде культивирования добавляли дипептиды в концентрации 40 мМ и оставляли инкубироваться. Td рассчитывали как описано на Рис 3.2.1. Звездочка обозначает статистически значимое отличие от Td в контроле; n=3, p<0.05.

Как следует из Рис. 3.3.1. все исследованные дипептиды приводили к удлинению Td, однако в разной степени, что свидетельствует о существовании взаимосвязи между структурой дипептида и эффективностью ингибирования пролиферации. Ацетил-карнозин обладал наименее выраженным эффектом, увеличивая Td клеток глиобластомы лишь на 3 ч по сравнению с контролем. Td клеток обработанных гомокарнозином и карнозином было примерно одинаковым и превышало контрольное значение на 6 - 7,5 ч. Анзерин ингибировал пролиферацию сильнее, чем остальные соединения. Td клеток обработанных анзерином было на 12 ч длиннее по сравнению с контролем. Полученные результаты свидетельствуют о существовании взаимосвязи между структурой дипептида и эффективностью ингибирования пролиферации. Метилирование молекулы карнозина в положении 1N имидазольного кольца (анзерин) повышает эффективность действия молекулы на процессы клеточной пролиферации. Ацетилирование молекулы по свободной -аминогруппе карнозина (ацетил-карнозин) приводит к снижению ее эффективности.

Для того чтобы выяснить, связано ли антипролиферативное действие анзерина с изменениями в прогрессии клеточного цикла, клетки обрабатывали 50 – 100 мМ анзерина в течение 24 ч, метили БДУ и измеряли распределение клеток по фазам клеточного цикла на проточном цитометре. На Рис. 3.3.2. продемонстрировано действие 50 – 100 мМ анзерина на прогрессию клеточного цикла клеток U-118-MG. Пример распределения клеток по фазам клеточного цикла в контроле и после инкубации с анзерином показан на Рис. 3.3.2.А. результаты анализа процентного распределения представлены на Рис. 3.3.2.Б. Как следует из Рис. 3.3.2.Б, инкубация с анзерином приводила к перераспределению клеток по фазам клеточного цикла. Распределение в контроле составляло: 38% - G1 фаза, 50% - S фаза и 12% - G2 фаза, в пробах обработанных 100 мМ анзерина: 48% - G1 фаза, 27% - S фаза и 25% - G2 фаза. Клетки, обработанные 50 мМ анзерина, не демонстрировали каких либо отличий прогрессии клеточного цикла по сравнению с контролем. Кроме того, было отмечено достоверное увеличение количества клеток в G1 фазе, с 38% в контроле до 48% в присутствии 100 мМ анзерина, что, возможно, является причиной более сильного эффекта анзерина по сравнению с карнозином. Исходя из полученных данных, был сделан вывод о том, что характер действия анзерина на клеточный цикл сходен с эффектом карнозина. Дополнительное понижение клеток в G1 фазе под действием анзерина, возможно, является причиной более сильного эффекта анзерина по сравнению с карнозином.

Рисунок 3.3.

2. Анзерин индуцирует G2 блок в клетках U-118-MG. Клетки обрабатывали анзерином (50 - 100 мМ) в течение 24 ч, метили БДУ и анализировали с помощью проточного цитометра. (А) Пример распределения БДУ-положительных (S-фаза) и БДУ-отрицательных (G1 и G2 фазы) клеток в контроле и после инкубации с анзерином (100 мМ). (Б) Процентное распределение клеток по фазам клеточного цикла. Звездочка обозначает статистически значимое отличие от количества клеток в контроле; n=3, p<0.05.

На Рис. 3.3.3. показано влияние гомокарнозина на прогрессию клеточного цикла клеток глиобластомы. Клетки обрабатывали гомокарнозином (100 мМ) в течение 24 ч и измеряли распределение клеток по фазам клеточного цикла на проточном цитометре согласно содержанию ДНК. Результаты измерений представлены на Рис. 3.3.3. Пример распределения клеток между G0/G1, S и G2/М фазами показан на Рис. 3.3.3.А. Согласно результатам анализа процентного распределения клеток представленным на Рис. 3.3.3.Б, распределение в контроле составляло: 48% - G0/G1 фаза, 30,5% - S фаза и 22,5% - G2/М фаза, после инкубации с гомокарнозином: 40% - G0/G1 фаза, 23% - S фаза и 37% - G2/М фаза. Исходя из полученных данных, был сделан вывод о том, что гомокарнозин индуцирует G2 блок в клетках U-118-MG. Ингибирующее действие гомокарнозина на пролиферацию клеток глиобластомы, вероятно, связано с изменениями в прогрессии клеточного цикла.

Рисунок 3.3.

3. Гомокарнозин индуцирует G2 блок в клетках U-118-MG. Клетки обрабатывали 100 мМ гомокарнозина в течение 24 ч. Содержание ДНК измеряли на проточном цитометре по интенсивности флуоресценции PI. (А) Пример распределения и (Б) процентное распределение клеток по фазам клеточного цикла в контроле и после инкубации с гомокарнозином. Звездочка обозначает статистически значимое отличие от контроля; n=3, p<0.05.

Заключение III: производные карнозина (ацетил-карнозин, анзерин и гомокарнозин) оказывают ингибирующее действие на пролиферацию клеток глиобластомы, однако с разной эффективностью. Метилирование карнозина повышало его антипролиферативные свойства, ацетилирование молекулы, наоборот, приводило к снижению эффективности действия карнозина. Снижение пролиферации глиобластомы под действием анзерина и гомокарнозина, сопровождалось изменениями в прогрессии клеточного цикла и формированием G2 блока.

РАЗДЕЛ 3.4.

Возможности применения карнозина в радиотерапии

На сегодняшний день лучевая терапия - один из наиболее эффективных способов лечения глиобластомы. Для того чтобы исследовать, последствия совместного применения карнозина и ионизирующего излучения, клетки обрабатывали карнозином (100 мМ) в течение 24 ч, облучали (4 Гр) и рассаживали в низких разведениях чашки Петри для формирования колоний.

На Рис. 3.4.1. показаны результаты совместного действия карнозина и ионизирующего облучения на гибель клеток глиобластомы. Примеры чашек Петри с колониями клеток сформированных в контроле, после инкубации с 100 мМ карнозина, облучения (4 Гр) и совместного действия карнозина и облучения показаны на Рис. 3.4.1.А. Результаты анализа выживаемости представлены на Рис. 3.4.1.Б. Как следует из Рис. 3.4.1.Б, подсчет количества колоний и расчет выживаемости показали, что инкубация клеток с 100 мМ карнозина приводит к снижению выживаемости клеток глиобластомы до 53% по сравнению с контролем (Рис. VI.Б). Облучение клеток при 4 Гр снижало выживаемость на 67%. Выживаемость клеток, подвергнутых совместному действию карнозина и ионизирующего излучения, составляло 17% от контроля. Таким образом, было продемонстрировано, что предварительная инкубация с карнозином снижает выживаемость клеток глиобластомы под действием ионизирующего излучения.

Рисунок 3.4.

1. Предварительная инкубация с карнозином усиливает гибель клеток глиобластомы под действием ионизирующего облучения. Клетки инкубировали с карнозином (100 мМ) в течение 24 ч, облучали (4 Гр) и рассеивали в низких разведениях для формирования колоний. (А) Пример колоний, сформированных в контроле, после обработки карнозином, облучения или после совместного действия карнозина и облучения. (Б) Выживаемость рассчитывали, как описано на рисунке 3.2.3.Б. Звездочки обозначают статистически значимое отличие от выживаемости в контроле (*) или от проб, облученных при 4 Гр (**); n=3, p<0.05.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Карнозин представляет собой природный дипептид встречающийся в высокой концентрации в мышцах и мозге. Антипролиферативный эффект карнозина на трансформированнные и опухолевые клетки был впервые описан порядка 30 лет назад. Однако, механизм ингибирующего действия карнозина на пролиферацию опухолевых клеток до сих пор до конца не понятен. Целью данной работы было исследование механизма ингибирующего действия карнозина на пролиферацию опухолевых клеток. На сегодняшний день в литературе накоплено множество данных об участии про- и антиоксидантов в регуляции клеточной пролиферации. Поскольку, карнозин демонстрирует эффективные антиоксидантные свойства мы предположили, что ингибирующий эффект карнозина на пролиферацию опухолевых клеток является следствием его антиоксидантной активности. Мы обнаружили, что карнозин ингибирует пролиферацию клеток феохромоцитомы крысы (РС-12), глиобластомы человека (U-118-MG), карциномы горла и рта (FaDu, Cal27) и молочной железы (MB231) человека. Наиболее эффективно карнозин ингибировал пролиферацию клеток глиобластомы человека U-118-MG. В данной работе было впервые показано, что снижение пролиферации под действием карнозина сопровождается снижением уровня внутриклеточных АФК, усилением экспрессии MnСОД и циклина В1, а также накоплением клеток в G2 фазе клеточного цикла. Метилированное производное карнозина, анзерин, ингибировал пролиферацию опухолевых клеток эффективнее, чем карнозин. В работе впервые было показано, что обработка клеток глиобластомы карнозином перед облучением приводит к снижению их выживаемости. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что карнозин ингибирует пролиферацию опухолевых клеток за счет активации антиоксидантной системы и модификации клеточного цикла. Метилирование карнозина приводит к усилению антипролиферирующего эффекта. Усиление гибели опухолевых клеток при совместном использовании карнозина и ионизирующего излучения открывает перспективы применения карнозина в терапии опухолевых заболеваний.

Подсчет общего количества клеток феохромоцитомы крысы РС-12 с помощью камеры Горяева выявил снижение количества клеток в пробах обработанных карнозином по сравнению с контролем (Рис. 3.1.1.A). Уменьшение количества клеток не сопровождалось увеличением количества некротических или апоптотических клеток (Рис. 3.1.1.A, 3.1.3.A), указывая на то, что снижение количества клеток происходит в результате замедления пролиферации, а не усиления клеточной гибели. Ингибирующее действие карнозина на пролиферацию клеток было подтверждено результатами измерения времени удвоения популяции. Карнозин увеличивал Td четырех исследованных культур опухолевых клеток человека (карциномы горла и рта (FaDu, Cal27), карцином молочной железы (MB-231), глиобластомы (U-118-MG)). Наибольшее удлинение Td наблюдали в клетках культуры глиобластомы (Рис. 3.2.1). Анализ воздействия разных концентраций карнозина на пролиферацию клеток глиобластомы выявил, что карнозин дозо-зависимо ингибирует рост клеток глиобластомы. Полученные данные подтверждались результатами измерения клеточной выживаемости (Рис. 3.2.3). Наши наблюдения согласовывались с результатами предыдущих работ, демонстрирующими антипролиферативное действие карнозина на клетки, изолированные из мозга больных мультиформной глиобластомой PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5SZW5uZXI8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA4PC9ZZWFyPjxS

ZWNOdW0+OTE8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzIxLCAyMDhdPC9EaXNwbGF5VGV4dD48cmVj

b3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjkxPC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVO

IiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj45MTwva2V5Pjwv

Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlw

ZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+UmVubmVyLCBDLiwgU2V5ZmZhcnRoLCBB

LiwgR2FyY2lhIGRlIEFycmliYSwgUy4sIE1laXhlbnNiZXJnZXIsIEouLCBHZWJoYXJkdCwgUi4s

IEdhdW5pdHosIEYuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjx0aXRsZXM+PHRp

dGxlPkNhcm5vc2luZSBJbmhpYml0cyBHcm93dGggb2YgQ2VsbHMgSXNvbGF0ZWQgZnJvbSBIdW1h

biBHbGlvYmxhc3RvbWEgTXVsdGlmb3JtZTwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5JbnRlcm5h

dGlvbmFsIEpvdXJuYWwgb2YgUGVwdGlkZSBSZXNlYXJjaCBhbmQgVGhlcmFwZXV0aWNzIDwvc2Vj

b25kYXJ5LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkludGVybmF0aW9u

YWwgSm91cm5hbCBvZiBQZXB0aWRlIFJlc2VhcmNoIGFuZCBUaGVyYXBldXRpY3M8L2Z1bGwtdGl0

bGU+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4xMjctMTM1PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjE0PC92b2x1bWU+

PHNlY3Rpb24+MTI3PC9zZWN0aW9uPjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDA4PC95ZWFyPjwvZGF0ZXM+PHVy

bHM+PC91cmxzPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPlJlbm5lcjwvQXV0aG9yPjxZ

ZWFyPjIwMTA8L1llYXI+PFJlY051bT43MDwvUmVjTnVtPjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+NzA8

L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2

YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjcwPC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10

eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1

dGhvcnM+PGF1dGhvcj5SZW5uZXIsIEMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5aZW1pdHpzY2gsIE4uPC9h

dXRob3I+PGF1dGhvcj5GdWNocywgQi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkdlaWdlciwgSy4gRC48L2F1

dGhvcj48YXV0aG9yPkhlcm1lcywgTS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkhlbmdzdGxlciwgSi48L2F1

dGhvcj48YXV0aG9yPkdlYmhhcmR0LCBSLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TWVpeGVuc2Jlcmdlciwg

Si48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkdhdW5pdHosIEYuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJp

YnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+S2xpbmlrIHVuZCBQb2xpa2xpbmlrIGZ1ciBOZXVyb2NoaXJ1

cmdpZSwgVW5pdmVyc2l0YXRza2xpbmlrdW0gTGVpcHppZyB1bmQgTWVkaXppbmlzY2hlIEZha3Vs

dGF0IGRlciBVbml2ZXJzaXRhdCBMZWlwemlnLCBMZWlwemlnLCBHZXJtYW55LjwvYXV0aC1hZGRy

ZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPkNhcm5vc2luZSByZXRhcmRzIHR1bW9yIGdyb3d0aCBpbiB2aXZv

IGluIGFuIE5JSDNUMy1IRVIyL25ldSBtb3VzZSBtb2RlbDwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRs

ZT5Nb2wgQ2FuY2VyPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5Nb2xlY3VsYXIgY2FuY2Vy

PC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+TW9sIENhbmNlcjwv

ZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPk1vbGVjdWxhciBjYW5jZXI8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+

PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPk1vbCBDYW5jZXI8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnIt

MT5Nb2xlY3VsYXIgY2FuY2VyPC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+MjwvcGFn

ZXM+PHZvbHVtZT45PC92b2x1bWU+PGVkaXRpb24+MjAxMC8wMS8wODwvZWRpdGlvbj48a2V5d29y

ZHM+PGtleXdvcmQ+QWRlbm9zaW5lIFRyaXBob3NwaGF0ZS9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxr

ZXl3b3JkPkFuaW1hbHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2Fybm9zaW5lL2FkbWluaXN0cmF0aW9u

ICZhbXA7IGRvc2FnZS9ibG9vZC8gcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGwg

UHJvbGlmZXJhdGlvbi9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RGlzZWFzZSBNb2Rl

bHMsIEFuaW1hbDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5EcnVnIFNjcmVlbmluZyBBc3NheXMsIEFudGl0

dW1vcjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5GZW1hbGU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SW5qZWN0aW9u

cywgSW50cmFwZXJpdG9uZWFsPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk1pY2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+TWljZSwgTnVkZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NaXRvc2lzL2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5OSUggM1QzIENlbGxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk5lb3BsYXNtcy8g

cGF0aG9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk94aWRvcmVkdWN0YXNlcy9tZXRhYm9saXNtPC9r

ZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlJlY2VwdG9yLCBlcmJCLTIvIG1ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PC9r

ZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAxMDwveWVhcj48L2RhdGVzPjxpc2JuPjE0NzYtNDU5OCAo

RWxlY3Ryb25pYykmI3hEOzE0NzYtNDU5OCAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+

MjAwNTMyODM8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxjdXN0b20yPlBNQzI4MTg2OTQ8

L2N1c3RvbTI+PGVsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjEwLjExODYvMTQ3Ni00NTk4LTktMjwv

ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3Jl

bW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48

L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB=

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5SZW5uZXI8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA4PC9ZZWFyPjxS

ZWNOdW0+OTE8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzIxLCAyMDhdPC9EaXNwbGF5VGV4dD48cmVj

b3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjkxPC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVO

IiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj45MTwva2V5Pjwv

Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlw

ZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+UmVubmVyLCBDLiwgU2V5ZmZhcnRoLCBB

LiwgR2FyY2lhIGRlIEFycmliYSwgUy4sIE1laXhlbnNiZXJnZXIsIEouLCBHZWJoYXJkdCwgUi4s

IEdhdW5pdHosIEYuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjx0aXRsZXM+PHRp

dGxlPkNhcm5vc2luZSBJbmhpYml0cyBHcm93dGggb2YgQ2VsbHMgSXNvbGF0ZWQgZnJvbSBIdW1h

biBHbGlvYmxhc3RvbWEgTXVsdGlmb3JtZTwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5JbnRlcm5h

dGlvbmFsIEpvdXJuYWwgb2YgUGVwdGlkZSBSZXNlYXJjaCBhbmQgVGhlcmFwZXV0aWNzIDwvc2Vj

b25kYXJ5LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkludGVybmF0aW9u

YWwgSm91cm5hbCBvZiBQZXB0aWRlIFJlc2VhcmNoIGFuZCBUaGVyYXBldXRpY3M8L2Z1bGwtdGl0

bGU+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4xMjctMTM1PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjE0PC92b2x1bWU+

PHNlY3Rpb24+MTI3PC9zZWN0aW9uPjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDA4PC95ZWFyPjwvZGF0ZXM+PHVy

bHM+PC91cmxzPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPlJlbm5lcjwvQXV0aG9yPjxZ

ZWFyPjIwMTA8L1llYXI+PFJlY051bT43MDwvUmVjTnVtPjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+NzA8

L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2

YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjcwPC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10

eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1

dGhvcnM+PGF1dGhvcj5SZW5uZXIsIEMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5aZW1pdHpzY2gsIE4uPC9h

dXRob3I+PGF1dGhvcj5GdWNocywgQi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkdlaWdlciwgSy4gRC48L2F1

dGhvcj48YXV0aG9yPkhlcm1lcywgTS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkhlbmdzdGxlciwgSi48L2F1

dGhvcj48YXV0aG9yPkdlYmhhcmR0LCBSLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TWVpeGVuc2Jlcmdlciwg

Si48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkdhdW5pdHosIEYuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJp

YnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+S2xpbmlrIHVuZCBQb2xpa2xpbmlrIGZ1ciBOZXVyb2NoaXJ1

cmdpZSwgVW5pdmVyc2l0YXRza2xpbmlrdW0gTGVpcHppZyB1bmQgTWVkaXppbmlzY2hlIEZha3Vs

dGF0IGRlciBVbml2ZXJzaXRhdCBMZWlwemlnLCBMZWlwemlnLCBHZXJtYW55LjwvYXV0aC1hZGRy

ZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPkNhcm5vc2luZSByZXRhcmRzIHR1bW9yIGdyb3d0aCBpbiB2aXZv

IGluIGFuIE5JSDNUMy1IRVIyL25ldSBtb3VzZSBtb2RlbDwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRs

ZT5Nb2wgQ2FuY2VyPC9zZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5Nb2xlY3VsYXIgY2FuY2Vy

PC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+TW9sIENhbmNlcjwv

ZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPk1vbGVjdWxhciBjYW5jZXI8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+

PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPk1vbCBDYW5jZXI8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnIt

MT5Nb2xlY3VsYXIgY2FuY2VyPC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+MjwvcGFn

ZXM+PHZvbHVtZT45PC92b2x1bWU+PGVkaXRpb24+MjAxMC8wMS8wODwvZWRpdGlvbj48a2V5d29y

ZHM+PGtleXdvcmQ+QWRlbm9zaW5lIFRyaXBob3NwaGF0ZS9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxr

ZXl3b3JkPkFuaW1hbHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2Fybm9zaW5lL2FkbWluaXN0cmF0aW9u

ICZhbXA7IGRvc2FnZS9ibG9vZC8gcGhhcm1hY29sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGwg

UHJvbGlmZXJhdGlvbi9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RGlzZWFzZSBNb2Rl

bHMsIEFuaW1hbDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5EcnVnIFNjcmVlbmluZyBBc3NheXMsIEFudGl0

dW1vcjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5GZW1hbGU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SW5qZWN0aW9u

cywgSW50cmFwZXJpdG9uZWFsPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk1pY2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+TWljZSwgTnVkZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NaXRvc2lzL2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5OSUggM1QzIENlbGxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk5lb3BsYXNtcy8g

cGF0aG9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk94aWRvcmVkdWN0YXNlcy9tZXRhYm9saXNtPC9r

ZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlJlY2VwdG9yLCBlcmJCLTIvIG1ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PC9r

ZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAxMDwveWVhcj48L2RhdGVzPjxpc2JuPjE0NzYtNDU5OCAo

RWxlY3Ryb25pYykmI3hEOzE0NzYtNDU5OCAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+

MjAwNTMyODM8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxjdXN0b20yPlBNQzI4MTg2OTQ8

L2N1c3RvbTI+PGVsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjEwLjExODYvMTQ3Ni00NTk4LTktMjwv

ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3Jl

bW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48

L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB=

ADDIN EN.CITE.DATA [21, 208]. Снижение количества клеток глиобластомы под действием карнозина не сопровождалось усилением некроза или апоптоза. В пробах, обработанных карнозином, процент клеток включивших БДУ был значительно меньше, чем в контроле, что свидетельствовало о замедление пролиферативных процессов под действием карнозина ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Renner</Author><Year>2008</Year><RecNum>91</RecNum><DisplayText>[208]</DisplayText><record><rec-number>91</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="w2wfxafe6va9z5eev2l55aa8sxsa599eev2s">91</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Renner, C., Seyffarth, A., Garcia de Arriba, S., Meixensberger, J., Gebhardt, R., Gaunitz, F.</author></authors></contributors><titles><title>Carnosine Inhibits Growth of Cells Isolated from Human Glioblastoma Multiforme</title><secondary-title>International Journal of Peptide Research and Therapeutics </secondary-title></titles><periodical><full-title>International Journal of Peptide Research and Therapeutics</full-title></periodical><pages>127-135</pages><volume>14</volume><section>127</section><dates><year>2008</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[208]. Кроме того, инъекции карнозина мышам с ксенографами HER2/neu NIH3T3 фибробластов снижали количество митозов в опухолях и существенно подавляли опухолевый рост PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5SZW5uZXI8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDEwPC9ZZWFyPjxS

ZWNOdW0+NzA8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzIxXTwvRGlzcGxheVRleHQ+PHJlY29yZD48

cmVjLW51bWJlcj43MDwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGIt

aWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+NzA8L2tleT48L2ZvcmVp

Z24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4xNzwvcmVmLXR5cGU+PGNv

bnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPlJlbm5lciwgQy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlpl

bWl0enNjaCwgTi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkZ1Y2hzLCBCLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+R2Vp

Z2VyLCBLLiBELjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+SGVybWVzLCBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+SGVu

Z3N0bGVyLCBKLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+R2ViaGFyZHQsIFIuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5N

ZWl4ZW5zYmVyZ2VyLCBKLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+R2F1bml0eiwgRi48L2F1dGhvcj48L2F1

dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5LbGluaWsgdW5kIFBvbGlrbGluaWsg

ZnVyIE5ldXJvY2hpcnVyZ2llLCBVbml2ZXJzaXRhdHNrbGluaWt1bSBMZWlwemlnIHVuZCBNZWRp

emluaXNjaGUgRmFrdWx0YXQgZGVyIFVuaXZlcnNpdGF0IExlaXB6aWcsIExlaXB6aWcsIEdlcm1h

bnkuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+Q2Fybm9zaW5lIHJldGFyZHMgdHVtb3Ig

Z3Jvd3RoIGluIHZpdm8gaW4gYW4gTklIM1QzLUhFUjIvbmV1IG1vdXNlIG1vZGVsPC90aXRsZT48

c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPk1vbCBDYW5jZXI8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPk1v

bGVjdWxhciBjYW5jZXI8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRs

ZT5Nb2wgQ2FuY2VyPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+TW9sZWN1bGFyIGNhbmNlcjwvYWJici0x

PjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+TW9sIENhbmNlcjwvZnVs

bC10aXRsZT48YWJici0xPk1vbGVjdWxhciBjYW5jZXI8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2Fs

PjxwYWdlcz4yPC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjk8L3ZvbHVtZT48ZWRpdGlvbj4yMDEwLzAxLzA4PC9l

ZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BZGVub3NpbmUgVHJpcGhvc3BoYXRlL21ldGFib2xp

c208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QW5pbWFsczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DYXJub3NpbmUv

YWRtaW5pc3RyYXRpb24gJmFtcDsgZG9zYWdlL2Jsb29kLyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBQcm9saWZlcmF0aW9uL2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5EaXNlYXNlIE1vZGVscywgQW5pbWFsPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkRydWcgU2NyZWVuaW5n

IEFzc2F5cywgQW50aXR1bW9yPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZlbWFsZTwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5JbmplY3Rpb25zLCBJbnRyYXBlcml0b25lYWw8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWljZTwv

a2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NaWNlLCBOdWRlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk1pdG9zaXMvZHJ1

ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk5JSCAzVDMgQ2VsbHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+TmVvcGxhc21zLyBwYXRob2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+T3hpZG9yZWR1Y3Rhc2Vz

L21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UmVjZXB0b3IsIGVyYkItMi8gbWV0YWJvbGlz

bTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDEwPC95ZWFyPjwvZGF0ZXM+PGlz

Ym4+MTQ3Ni00NTk4IChFbGVjdHJvbmljKSYjeEQ7MTQ3Ni00NTk4IChMaW5raW5nKTwvaXNibj48

YWNjZXNzaW9uLW51bT4yMDA1MzI4MzwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48L3VybHM+PGN1c3Rv

bTI+UE1DMjgxODY5NDwvY3VzdG9tMj48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTE4Ni8x

NDc2LTQ1OTgtOS0yPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXBy

b3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1

YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0VuZE5vdGU+

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5SZW5uZXI8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDEwPC9ZZWFyPjxS

ZWNOdW0+NzA8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzIxXTwvRGlzcGxheVRleHQ+PHJlY29yZD48

cmVjLW51bWJlcj43MDwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGIt

aWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+NzA8L2tleT48L2ZvcmVp

Z24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4xNzwvcmVmLXR5cGU+PGNv

bnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPlJlbm5lciwgQy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPlpl

bWl0enNjaCwgTi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkZ1Y2hzLCBCLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+R2Vp

Z2VyLCBLLiBELjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+SGVybWVzLCBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+SGVu

Z3N0bGVyLCBKLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+R2ViaGFyZHQsIFIuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5N

ZWl4ZW5zYmVyZ2VyLCBKLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+R2F1bml0eiwgRi48L2F1dGhvcj48L2F1

dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5LbGluaWsgdW5kIFBvbGlrbGluaWsg

ZnVyIE5ldXJvY2hpcnVyZ2llLCBVbml2ZXJzaXRhdHNrbGluaWt1bSBMZWlwemlnIHVuZCBNZWRp

emluaXNjaGUgRmFrdWx0YXQgZGVyIFVuaXZlcnNpdGF0IExlaXB6aWcsIExlaXB6aWcsIEdlcm1h

bnkuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+Q2Fybm9zaW5lIHJldGFyZHMgdHVtb3Ig

Z3Jvd3RoIGluIHZpdm8gaW4gYW4gTklIM1QzLUhFUjIvbmV1IG1vdXNlIG1vZGVsPC90aXRsZT48

c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPk1vbCBDYW5jZXI8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPk1v

bGVjdWxhciBjYW5jZXI8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRs

ZT5Nb2wgQ2FuY2VyPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+TW9sZWN1bGFyIGNhbmNlcjwvYWJici0x

PjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+TW9sIENhbmNlcjwvZnVs

bC10aXRsZT48YWJici0xPk1vbGVjdWxhciBjYW5jZXI8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2Fs

PjxwYWdlcz4yPC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjk8L3ZvbHVtZT48ZWRpdGlvbj4yMDEwLzAxLzA4PC9l

ZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BZGVub3NpbmUgVHJpcGhvc3BoYXRlL21ldGFib2xp

c208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QW5pbWFsczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DYXJub3NpbmUv

YWRtaW5pc3RyYXRpb24gJmFtcDsgZG9zYWdlL2Jsb29kLyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBQcm9saWZlcmF0aW9uL2RydWcgZWZmZWN0czwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5EaXNlYXNlIE1vZGVscywgQW5pbWFsPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkRydWcgU2NyZWVuaW5n

IEFzc2F5cywgQW50aXR1bW9yPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZlbWFsZTwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5JbmplY3Rpb25zLCBJbnRyYXBlcml0b25lYWw8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWljZTwv

a2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NaWNlLCBOdWRlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk1pdG9zaXMvZHJ1

ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk5JSCAzVDMgQ2VsbHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+TmVvcGxhc21zLyBwYXRob2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+T3hpZG9yZWR1Y3Rhc2Vz

L21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UmVjZXB0b3IsIGVyYkItMi8gbWV0YWJvbGlz

bTwva2V5d29yZD48L2tleXdvcmRzPjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDEwPC95ZWFyPjwvZGF0ZXM+PGlz

Ym4+MTQ3Ni00NTk4IChFbGVjdHJvbmljKSYjeEQ7MTQ3Ni00NTk4IChMaW5raW5nKTwvaXNibj48

YWNjZXNzaW9uLW51bT4yMDA1MzI4MzwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48L3VybHM+PGN1c3Rv

bTI+UE1DMjgxODY5NDwvY3VzdG9tMj48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTE4Ni8x

NDc2LTQ1OTgtOS0yPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXBy

b3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1

YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0VuZE5vdGU+

ADDIN EN.CITE.DATA [21]. Исходя из полученных нами результатов и данных литературы, был сделан вывод о том, что противоопухолевый эффект карнозина обусловлен ингибирующим действием карнозина на пролиферацию опухолевых клеток.

Причины повышенной чувствительности клеток глиобластомы к карнозину до конца не понятны и требуют дальнейшего изучения. Полученные нами данные позволяют предположить, что одной из причин могут быть различия в уровне эндогенного карнозина в исследованных клеточных культурах. С помощью метода ПЦР в режиме реального времени обнаружено, что в клетках глиобластомы уровень мРНК карнозин-синтетазы ниже, чем в клетках карцином, а уровень мРНК карнозиназы, наоборот, выше (Рис. 3.2.2). Мы полагаем, что изначально низкий уровень эндогенного карнозина в клетках глиобластомы вследствие повышенного уровня карнозиназы и сниженного уровня карнозин-синтетазы, делает клетки U-118-MG более чувствительными к добавлению карнозина извне. Клетки карцином с изначально повышенным уровнем карнозина обладают своего рода резистентностью. Из данного предположения можно также сделать вывод о том, что антипролиферативный эффект карнозина обоснован присутствием молекулы целиком, а не составляющими ее аминокислотами. Результаты более ранних работ подтверждают данное предположение. Показано, что -аланин сам по себе не проявляет неопластического эффекта, в то время как L-гистидин токсичен для всех типов клеток в концентрации выше 5 мМ PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Ib2xsaWRheTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjE5OTY8L1llYXI+

PFJlY051bT43MzwvUmVjTnVtPjxEaXNwbGF5VGV4dD5bMjMsIDI2MF08L0Rpc3BsYXlUZXh0Pjxy

ZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+NzM8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0i

RU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjczPC9rZXk+

PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10

eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5Ib2xsaWRheSwgUi48L2F1dGhvcj48

YXV0aG9yPk1jRmFybGFuZCwgRy4gQS48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+

PGF1dGgtYWRkcmVzcz5DU0lSTyBEaXZpc2lvbiBvZiBCaW9tb2xlY3VsYXIgRW5naW5lZXJpbmcs

IFN5ZG5leSBMYWJvcmF0b3J5LCBOU1csIEF1c3RyYWxpYS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVz

Pjx0aXRsZT5JbmhpYml0aW9uIG9mIHRoZSBncm93dGggb2YgdHJhbnNmb3JtZWQgYW5kIG5lb3Bs

YXN0aWMgY2VsbHMgYnkgdGhlIGRpcGVwdGlkZSBjYXJub3NpbmU8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnkt

dGl0bGU+QnIgSiBDYW5jZXI8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkJyaXRpc2ggam91

cm5hbCBvZiBjYW5jZXI8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRs

ZT5CciBKIENhbmNlcjwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkJyaXRpc2ggam91cm5hbCBvZiBjYW5j

ZXI8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJyIEog

Q2FuY2VyPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QnJpdGlzaCBqb3VybmFsIG9mIGNhbmNlcjwvYWJi

ci0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjk2Ni03MTwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT43Mzwvdm9s

dW1lPjxudW1iZXI+ODwvbnVtYmVyPjxlZGl0aW9uPjE5OTYvMDQvMDE8L2VkaXRpb24+PGtleXdv

cmRzPjxrZXl3b3JkPkFuaW1hbHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QW50aW5lb3BsYXN0aWMgQWdl

bnRzLyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2Fybm9zaW5lLyBwaGFybWFjb2xv

Z3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBMaW5lLCBUcmFuc2Zvcm1lZDwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5DdWx0dXJlIE1lZGlhPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdseWNvbHlzaXMvZHJ1ZyBlZmZl

Y3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkhlTGEgQ2VsbHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVtYW5z

PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlB5cnV2YXRlcy9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

PlB5cnV2aWMgQWNpZDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5TaW1pYW4gdmlydXMgNDA8L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+VHVtb3IgQ2VsbHMsIEN1bHR1cmVkPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVz

Pjx5ZWFyPjE5OTY8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5BcHI8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+

PC9kYXRlcz48aXNibj4wMDA3LTA5MjAgKFByaW50KSYjeEQ7MDAwNy0wOTIwIChMaW5raW5nKTwv

aXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT44NjExNDMzPC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjwvdXJscz48

Y3VzdG9tMj5QTUMyMDc1ODExPC9jdXN0b20yPjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+TkxN

PC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNv

cmQ+PC9DaXRlPjxDaXRlPjxBdXRob3I+R2F1bml0ejwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTI8L1llYXI+

PFJlY051bT43MjwvUmVjTnVtPjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+NzI8L3JlYy1udW1iZXI+PGZv

cmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThz

eHNhNTk5ZWV2MnMiPjcyPC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJu

YWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5H

YXVuaXR6LCBGLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+SGlwa2lzcywgQS4gUi48L2F1dGhvcj48L2F1dGhv

cnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5LbGluaWsgdW5kIFBvbGlrbGluaWsgZnVy

IE5ldXJvY2hpcnVyZ2llLCBVbml2ZXJzaXRhdHNrbGluaWt1bSBMZWlwemlnIEFvUiwgMDQxMDMs

IExlaXB6aWcsIEdlcm1hbnkuIEZyYW5rLkdhdW5pdHpAbWVkaXppbi51bmktbGVpcHppZy5kZTwv

YXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPkNhcm5vc2luZSBhbmQgY2FuY2VyOiBhIHBlcnNw

ZWN0aXZlPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkFtaW5vIEFjaWRzPC9zZWNvbmRhcnktdGl0

bGU+PGFsdC10aXRsZT5BbWlubyBhY2lkczwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2Fs

PjxmdWxsLXRpdGxlPkFtaW5vIEFjaWRzPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QW1pbm8gYWNpZHM8

L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkFtaW5vIEFj

aWRzPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QW1pbm8gYWNpZHM8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2Rp

Y2FsPjxwYWdlcz4xMzUtNDI8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+NDM8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjE8L251

bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDEyLzAzLzI5PC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5Bbmlt

YWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFudGluZW9wbGFzdGljIEFnZW50cy9hZHZlcnNlIGVmZmVj

dHMvYmxvb2QvcGhhcm1hY29sb2d5LyB0aGVyYXBldXRpYyB1c2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

Q2Fybm9zaW5lL2FkdmVyc2UgZWZmZWN0cy9ibG9vZC9waGFybWFjb2xvZ3kvIHRoZXJhcGV1dGlj

IHVzZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWljZTwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5OZW9wbGFzbXMvIGRydWcgdGhlcmFweTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5i

ZXRhLUFsYW5pbmUvYWRtaW5pc3RyYXRpb24gJmFtcDsgZG9zYWdlPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29y

ZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTI8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5KdWw8L2RhdGU+PC9w

dWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4xNDM4LTIxOTkgKEVsZWN0cm9uaWMpJiN4RDswOTM5LTQ0

NTEgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIyNDU0MDg1PC9hY2Nlc3Npb24tbnVt

Pjx1cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAwNy9zMDA3MjYtMDEy

LTEyNzEtNTwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRl

cj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48

L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB=

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Ib2xsaWRheTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjE5OTY8L1llYXI+

PFJlY051bT43MzwvUmVjTnVtPjxEaXNwbGF5VGV4dD5bMjMsIDI2MF08L0Rpc3BsYXlUZXh0Pjxy

ZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+NzM8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0i

RU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjczPC9rZXk+

PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10

eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5Ib2xsaWRheSwgUi48L2F1dGhvcj48

YXV0aG9yPk1jRmFybGFuZCwgRy4gQS48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+

PGF1dGgtYWRkcmVzcz5DU0lSTyBEaXZpc2lvbiBvZiBCaW9tb2xlY3VsYXIgRW5naW5lZXJpbmcs

IFN5ZG5leSBMYWJvcmF0b3J5LCBOU1csIEF1c3RyYWxpYS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVz

Pjx0aXRsZT5JbmhpYml0aW9uIG9mIHRoZSBncm93dGggb2YgdHJhbnNmb3JtZWQgYW5kIG5lb3Bs

YXN0aWMgY2VsbHMgYnkgdGhlIGRpcGVwdGlkZSBjYXJub3NpbmU8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnkt

dGl0bGU+QnIgSiBDYW5jZXI8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkJyaXRpc2ggam91

cm5hbCBvZiBjYW5jZXI8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRs

ZT5CciBKIENhbmNlcjwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkJyaXRpc2ggam91cm5hbCBvZiBjYW5j

ZXI8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJyIEog

Q2FuY2VyPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QnJpdGlzaCBqb3VybmFsIG9mIGNhbmNlcjwvYWJi

ci0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjk2Ni03MTwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT43Mzwvdm9s

dW1lPjxudW1iZXI+ODwvbnVtYmVyPjxlZGl0aW9uPjE5OTYvMDQvMDE8L2VkaXRpb24+PGtleXdv

cmRzPjxrZXl3b3JkPkFuaW1hbHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QW50aW5lb3BsYXN0aWMgQWdl

bnRzLyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2Fybm9zaW5lLyBwaGFybWFjb2xv

Z3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBMaW5lLCBUcmFuc2Zvcm1lZDwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5DdWx0dXJlIE1lZGlhPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdseWNvbHlzaXMvZHJ1ZyBlZmZl

Y3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkhlTGEgQ2VsbHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVtYW5z

PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlB5cnV2YXRlcy9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

PlB5cnV2aWMgQWNpZDwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5TaW1pYW4gdmlydXMgNDA8L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+VHVtb3IgQ2VsbHMsIEN1bHR1cmVkPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVz

Pjx5ZWFyPjE5OTY8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5BcHI8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+

PC9kYXRlcz48aXNibj4wMDA3LTA5MjAgKFByaW50KSYjeEQ7MDAwNy0wOTIwIChMaW5raW5nKTwv

aXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT44NjExNDMzPC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjwvdXJscz48

Y3VzdG9tMj5QTUMyMDc1ODExPC9jdXN0b20yPjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+TkxN

PC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNv

cmQ+PC9DaXRlPjxDaXRlPjxBdXRob3I+R2F1bml0ejwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMTI8L1llYXI+

PFJlY051bT43MjwvUmVjTnVtPjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+NzI8L3JlYy1udW1iZXI+PGZv

cmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThz

eHNhNTk5ZWV2MnMiPjcyPC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJu

YWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5H

YXVuaXR6LCBGLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+SGlwa2lzcywgQS4gUi48L2F1dGhvcj48L2F1dGhv

cnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5LbGluaWsgdW5kIFBvbGlrbGluaWsgZnVy

IE5ldXJvY2hpcnVyZ2llLCBVbml2ZXJzaXRhdHNrbGluaWt1bSBMZWlwemlnIEFvUiwgMDQxMDMs

IExlaXB6aWcsIEdlcm1hbnkuIEZyYW5rLkdhdW5pdHpAbWVkaXppbi51bmktbGVpcHppZy5kZTwv

YXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPkNhcm5vc2luZSBhbmQgY2FuY2VyOiBhIHBlcnNw

ZWN0aXZlPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkFtaW5vIEFjaWRzPC9zZWNvbmRhcnktdGl0

bGU+PGFsdC10aXRsZT5BbWlubyBhY2lkczwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2Fs

PjxmdWxsLXRpdGxlPkFtaW5vIEFjaWRzPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QW1pbm8gYWNpZHM8

L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkFtaW5vIEFj

aWRzPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+QW1pbm8gYWNpZHM8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2Rp

Y2FsPjxwYWdlcz4xMzUtNDI8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+NDM8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjE8L251

bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDEyLzAzLzI5PC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5Bbmlt

YWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFudGluZW9wbGFzdGljIEFnZW50cy9hZHZlcnNlIGVmZmVj

dHMvYmxvb2QvcGhhcm1hY29sb2d5LyB0aGVyYXBldXRpYyB1c2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

Q2Fybm9zaW5lL2FkdmVyc2UgZWZmZWN0cy9ibG9vZC9waGFybWFjb2xvZ3kvIHRoZXJhcGV1dGlj

IHVzZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWljZTwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5OZW9wbGFzbXMvIGRydWcgdGhlcmFweTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5i

ZXRhLUFsYW5pbmUvYWRtaW5pc3RyYXRpb24gJmFtcDsgZG9zYWdlPC9rZXl3b3JkPjwva2V5d29y

ZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTI8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5KdWw8L2RhdGU+PC9w

dWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4xNDM4LTIxOTkgKEVsZWN0cm9uaWMpJiN4RDswOTM5LTQ0

NTEgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIyNDU0MDg1PC9hY2Nlc3Npb24tbnVt

Pjx1cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAwNy9zMDA3MjYtMDEy

LTEyNzEtNTwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRl

cj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48

L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB=

ADDIN EN.CITE.DATA [23, 260].

Измерение уровня АФК на проточном цитометре по степени окисления DCFH2-DA выявило, что ингибирование пролиферации клеток РС-12 и U-118-MG под действием карнозина сопровождается снижением внутриклеточного уровня АФК (Рис. 3.1.2 и 3.2.4). Наши наблюдения согласуются с опубликованными ранее данными, демонстрирующими корреляцию между снижением внутриклеточного уровня АФК и уменьшением количества клеток карциномы толстой кишки человека HCT116 под действием карнозина PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Jb3ZpbmU8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDEyPC9ZZWFyPjxS

ZWNOdW0+MTI3PC9SZWNOdW0+PERpc3BsYXlUZXh0PlsyMDldPC9EaXNwbGF5VGV4dD48cmVjb3Jk

PjxyZWMtbnVtYmVyPjEyNzwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIg

ZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+MTI3PC9rZXk+PC9m

b3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBl

Pjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5Jb3ZpbmUsIEIuPC9hdXRob3I+PGF1dGhv

cj5JYW5uZWxsYSwgTS4gTC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPk5vY2VsbGEsIEYuPC9hdXRob3I+PGF1

dGhvcj5Qcmljb2xvLCBNLiBSLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmV2aWxhY3F1YSwgTS4gQS48L2F1

dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5EaXBhcnRpbWVudG8g

ZGkgQmlvY2hpbWljYSBlIEJpb3RlY25vbG9naWUgTWVkaWNoZSwgVW5pdmVyc2l0YSBkaSBOYXBv

bGkgJnF1b3Q7RmVkZXJpY28gSUkmcXVvdDssIDgwMTMxIE5hcG9saSwgSXRhbHkuPC9hdXRoLWFk

ZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+Q2Fybm9zaW5lIGluaGliaXRzIEtSQVMtbWVkaWF0ZWQgSENU

MTE2IHByb2xpZmVyYXRpb24gYnkgYWZmZWN0aW5nIEFUUCBhbmQgUk9TIHByb2R1Y3Rpb248L3Rp

dGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+Q2FuY2VyIExldHQ8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRp

dGxlPkNhbmNlciBsZXR0ZXJzPC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwt

dGl0bGU+Q2FuY2VyIExldHQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5DYW5jZXIgbGV0dGVyczwvYWJi

ci0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+Q2FuY2VyIExldHQ8

L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5DYW5jZXIgbGV0dGVyczwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGlj

YWw+PHBhZ2VzPjEyMi04PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjMxNTwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+MjwvbnVt

YmVyPjxlZGl0aW9uPjIwMTEvMTIvMDY8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFkZW5v

c2luZSBUcmlwaG9zcGhhdGUvIG1ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QW50aW94aWRh

bnRzLyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QmxvdHRpbmcsIFdlc3Rlcm48L2tl

eXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2Fybm9zaW5lLyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

Q2VsbCBDeWNsZS9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBMaW5lLCBUdW1v

cjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxsIFByb2xpZmVyYXRpb24vZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPkZsb3cgQ3l0b21ldHJ5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdseWNvbHlzaXMv

ZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkhDVDExNiBDZWxsczwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UHJvdG8tT25jb2dlbmUgUHJvdGVpbnMvIG1l

dGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UmVhY3RpdmUgT3h5Z2VuIFNwZWNpZXMvIG1ldGFi

b2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+cmFzIFByb3RlaW5zLyBtZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3Jk

Pjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTI8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5GZWIg

Mjg8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4xODcyLTc5ODAgKEVsZWN0cm9uaWMp

JiN4RDswMzA0LTM4MzUgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIyMTM3MTQ0PC9h

Y2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAx

Ni9qLmNhbmxldC4yMDExLjA3LjAyMTwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90ZS1k

YXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+

ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPn==

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5Jb3ZpbmU8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDEyPC9ZZWFyPjxS

ZWNOdW0+MTI3PC9SZWNOdW0+PERpc3BsYXlUZXh0PlsyMDldPC9EaXNwbGF5VGV4dD48cmVjb3Jk

PjxyZWMtbnVtYmVyPjEyNzwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIg

ZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+MTI3PC9rZXk+PC9m

b3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBl

Pjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5Jb3ZpbmUsIEIuPC9hdXRob3I+PGF1dGhv

cj5JYW5uZWxsYSwgTS4gTC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPk5vY2VsbGEsIEYuPC9hdXRob3I+PGF1

dGhvcj5Qcmljb2xvLCBNLiBSLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QmV2aWxhY3F1YSwgTS4gQS48L2F1

dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5EaXBhcnRpbWVudG8g

ZGkgQmlvY2hpbWljYSBlIEJpb3RlY25vbG9naWUgTWVkaWNoZSwgVW5pdmVyc2l0YSBkaSBOYXBv

bGkgJnF1b3Q7RmVkZXJpY28gSUkmcXVvdDssIDgwMTMxIE5hcG9saSwgSXRhbHkuPC9hdXRoLWFk

ZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+Q2Fybm9zaW5lIGluaGliaXRzIEtSQVMtbWVkaWF0ZWQgSENU

MTE2IHByb2xpZmVyYXRpb24gYnkgYWZmZWN0aW5nIEFUUCBhbmQgUk9TIHByb2R1Y3Rpb248L3Rp

dGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+Q2FuY2VyIExldHQ8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRp

dGxlPkNhbmNlciBsZXR0ZXJzPC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwt

dGl0bGU+Q2FuY2VyIExldHQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5DYW5jZXIgbGV0dGVyczwvYWJi

ci0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+Q2FuY2VyIExldHQ8

L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5DYW5jZXIgbGV0dGVyczwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGlj

YWw+PHBhZ2VzPjEyMi04PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjMxNTwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+MjwvbnVt

YmVyPjxlZGl0aW9uPjIwMTEvMTIvMDY8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFkZW5v

c2luZSBUcmlwaG9zcGhhdGUvIG1ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QW50aW94aWRh

bnRzLyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QmxvdHRpbmcsIFdlc3Rlcm48L2tl

eXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2Fybm9zaW5lLyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

Q2VsbCBDeWNsZS9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBMaW5lLCBUdW1v

cjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxsIFByb2xpZmVyYXRpb24vZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPkZsb3cgQ3l0b21ldHJ5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdseWNvbHlzaXMv

ZHJ1ZyBlZmZlY3RzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkhDVDExNiBDZWxsczwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UHJvdG8tT25jb2dlbmUgUHJvdGVpbnMvIG1l

dGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UmVhY3RpdmUgT3h5Z2VuIFNwZWNpZXMvIG1ldGFi

b2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+cmFzIFByb3RlaW5zLyBtZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3Jk

Pjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTI8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5GZWIg

Mjg8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4xODcyLTc5ODAgKEVsZWN0cm9uaWMp

JiN4RDswMzA0LTM4MzUgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIyMTM3MTQ0PC9h

Y2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAx

Ni9qLmNhbmxldC4yMDExLjA3LjAyMTwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90ZS1k

YXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+

ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPn==

ADDIN EN.CITE.DATA [209]. Показано, что внутриклеточный уровень АФК повышается по мере прогрессии клеток через клеточный цикл, позволяя предположить, что быстро пролиферирующие клетки находятся в более окисленном состоянии по сравнению с клетками, делящимися медленно [32, 33]. Высокий уровень АФК в опухолевых клетках, вероятно, является одной из причин их активной пролиферации ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Gupta</Author><Year>2012</Year><RecNum>299</RecNum><DisplayText>[69]</DisplayText><record><rec-number>299</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="w2wfxafe6va9z5eev2l55aa8sxsa599eev2s">299</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Gupta, S. C.</author><author>Hevia, D.</author><author>Patchva, S.</author><author>Park, B.</author><author>Koh, W.</author><author>Aggarwal, B. B.</author></authors></contributors><auth-address>Cytokine Research Laboratory, Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.</auth-address><titles><title>Upsides and downsides of reactive oxygen species for cancer: the roles of reactive oxygen species in tumorigenesis, prevention, and therapy</title><secondary-title>Antioxid Redox Signal</secondary-title><alt-title>Antioxidants &amp; redox signaling</alt-title></titles><periodical><full-title>Antioxid Redox Signal</full-title><abbr-1>Antioxidants &amp; redox signaling</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Antioxid Redox Signal</full-title><abbr-1>Antioxidants &amp; redox signaling</abbr-1></alt-periodical><pages>1295-322</pages><volume>16</volume><number>11</number><edition>2011/11/26</edition><keywords><keyword>Cell Transformation, Neoplastic</keyword><keyword>Clinical Trials as Topic</keyword><keyword>Drug Resistance, Neoplasm</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Neoplasms/ metabolism/prevention &amp; control/therapy</keyword><keyword>Radiation Tolerance</keyword><keyword>Reactive Oxygen Species/ metabolism</keyword></keywords><dates><year>2012</year><pub-dates><date>Jun 1</date></pub-dates></dates><isbn>1557-7716 (Electronic)&#xD;1523-0864 (Linking)</isbn><accession-num>22117137</accession-num><urls></urls><custom2>PMC3324815</custom2><electronic-resource-num>10.1089/ars.2011.4414</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[69]. Исходя из данных литературы и наших результатов, мы предполагаем, что снижение внутриклеточного уровня АФК в клетках РС-12 и U-118-MG под действием карнозина, способствует замедлению пролиферации клеток глиобластомы.

Интересно отметить, что усиление экспрессии карнозиназы (CN1) в клетках нейробластомы человека SH-SY5Y приводило к снижению защитного действия карнозина от цитотоксического эффекта известного индуктора окислительного стресса, малонового диальдегида PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5UZXVmZWw8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDAzPC9ZZWFyPjxS

ZWNOdW0+OTk8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzldPC9EaXNwbGF5VGV4dD48cmVjb3JkPjxy

ZWMtbnVtYmVyPjk5PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1p

ZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj45OTwva2V5PjwvZm9yZWln

bi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29u

dHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+VGV1ZmVsLCBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+U2F1

ZGVrLCBWLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TGVkaWcsIEouIFAuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5CZXJu

aGFyZHQsIEEuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Cb3VsYXJhbmQsIFMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5D

YXJyZWF1LCBBLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Q2Fpcm5zLCBOLiBKLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+

Q2FydGVyLCBDLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Q293bGV5LCBELiBKLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+

RHV2ZXJnZXIsIEQuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5HYW56aG9ybiwgQS4gSi48L2F1dGhvcj48YXV0

aG9yPkd1ZW5ldCwgQy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkhlaW50emVsbWFubiwgQi48L2F1dGhvcj48

YXV0aG9yPkxhdWNoZXIsIFYuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5TYXV2YWdlLCBDLjwvYXV0aG9yPjxh

dXRob3I+U21pcm5vdmEsIFQuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRo

LWFkZHJlc3M+RGVwYXJ0bWVudCBvZiBFeHBsb3JhdG9yeSBSZXNlYXJjaCwgU2Fub2ZpIFN5bnRo

ZWxhYm8gUmVjaGVyY2hlLCAxNiBSdWUgZCZhcG9zO0Fua2FyYSwgRi02NzA4MCBTdHJhc2JvdXJn

LCBGcmFuY2UuIG1pY2hhZWwudGV1ZmVsQHNhbm9maS1zeW50aGVsYWJvLmNvbTwvYXV0aC1hZGRy

ZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPlNlcXVlbmNlIGlkZW50aWZpY2F0aW9uIGFuZCBjaGFyYWN0ZXJp

emF0aW9uIG9mIGh1bWFuIGNhcm5vc2luYXNlIGFuZCBhIGNsb3NlbHkgcmVsYXRlZCBub24tc3Bl

Y2lmaWMgZGlwZXB0aWRhc2U8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+SiBCaW9sIENoZW08L3Nl

Y29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPlRoZSBKb3VybmFsIG9mIGJpb2xvZ2ljYWwgY2hlbWlz

dHJ5PC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+SiBCaW9sIENo

ZW08L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5UaGUgSm91cm5hbCBvZiBiaW9sb2dpY2FsIGNoZW1pc3Ry

eTwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+SiBCaW9s

IENoZW08L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5UaGUgSm91cm5hbCBvZiBiaW9sb2dpY2FsIGNoZW1p

c3RyeTwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjY1MjEtMzE8L3BhZ2VzPjx2b2x1

bWU+Mjc4PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj44PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAwMi8xMi8xMTwvZWRp

dGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+QW1pbm8gQWNpZCBTZXF1ZW5jZTwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5CYXNlIFNlcXVlbmNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkJyYWluL2Vuenltb2xvZ3k8L2tl

eXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2xvbmluZywgTW9sZWN1bGFyPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkRpcGVw

dGlkYXNlcy8gY2hlbWlzdHJ5LyBnZW5ldGljcy9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

PkV4cHJlc3NlZCBTZXF1ZW5jZSBUYWdzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdlbmV0aWMgVmVjdG9y

czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SW1tdW5vaGlzdG9j

aGVtaXN0cnk8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+S2luZXRpY3M8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TW9s

ZWN1bGFyIFNlcXVlbmNlIERhdGE8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TXV0YWdlbmVzaXMsIFNpdGUt

RGlyZWN0ZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UHNldWRvbW9uYXMvZW56eW1vbG9neTwva2V5d29y

ZD48a2V5d29yZD5SZWNvbWJpbmFudCBQcm90ZWlucy9jaGVtaXN0cnk8L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+U2VxdWVuY2UgQWxpZ25tZW50PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlNlcXVlbmNlIEhvbW9sb2d5

LCBBbWlubyBBY2lkPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlN1YnN0cmF0ZSBTcGVjaWZpY2l0eTwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5nYW1tYS1HbHV0YW15bCBIeWRyb2xhc2U8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jk

cz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAwMzwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPkZlYiAyMTwvZGF0ZT48

L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjAwMjEtOTI1OCAoUHJpbnQpJiN4RDswMDIxLTkyNTgg

KExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjEyNDczNjc2PC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1

cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTA3NC9qYmMuTTIwOTc2NDIw

MDwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08

L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29y

ZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB=

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5UZXVmZWw8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDAzPC9ZZWFyPjxS

ZWNOdW0+OTk8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzldPC9EaXNwbGF5VGV4dD48cmVjb3JkPjxy

ZWMtbnVtYmVyPjk5PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1p

ZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj45OTwva2V5PjwvZm9yZWln

bi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29u

dHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+VGV1ZmVsLCBNLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+U2F1

ZGVrLCBWLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TGVkaWcsIEouIFAuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5CZXJu

aGFyZHQsIEEuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Cb3VsYXJhbmQsIFMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5D

YXJyZWF1LCBBLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Q2Fpcm5zLCBOLiBKLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+

Q2FydGVyLCBDLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Q293bGV5LCBELiBKLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+

RHV2ZXJnZXIsIEQuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5HYW56aG9ybiwgQS4gSi48L2F1dGhvcj48YXV0

aG9yPkd1ZW5ldCwgQy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkhlaW50emVsbWFubiwgQi48L2F1dGhvcj48

YXV0aG9yPkxhdWNoZXIsIFYuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5TYXV2YWdlLCBDLjwvYXV0aG9yPjxh

dXRob3I+U21pcm5vdmEsIFQuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRo

LWFkZHJlc3M+RGVwYXJ0bWVudCBvZiBFeHBsb3JhdG9yeSBSZXNlYXJjaCwgU2Fub2ZpIFN5bnRo

ZWxhYm8gUmVjaGVyY2hlLCAxNiBSdWUgZCZhcG9zO0Fua2FyYSwgRi02NzA4MCBTdHJhc2JvdXJn

LCBGcmFuY2UuIG1pY2hhZWwudGV1ZmVsQHNhbm9maS1zeW50aGVsYWJvLmNvbTwvYXV0aC1hZGRy

ZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxlPlNlcXVlbmNlIGlkZW50aWZpY2F0aW9uIGFuZCBjaGFyYWN0ZXJp

emF0aW9uIG9mIGh1bWFuIGNhcm5vc2luYXNlIGFuZCBhIGNsb3NlbHkgcmVsYXRlZCBub24tc3Bl

Y2lmaWMgZGlwZXB0aWRhc2U8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+SiBCaW9sIENoZW08L3Nl

Y29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPlRoZSBKb3VybmFsIG9mIGJpb2xvZ2ljYWwgY2hlbWlz

dHJ5PC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+SiBCaW9sIENo

ZW08L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5UaGUgSm91cm5hbCBvZiBiaW9sb2dpY2FsIGNoZW1pc3Ry

eTwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNhbD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+SiBCaW9s

IENoZW08L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5UaGUgSm91cm5hbCBvZiBiaW9sb2dpY2FsIGNoZW1p

c3RyeTwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjY1MjEtMzE8L3BhZ2VzPjx2b2x1

bWU+Mjc4PC92b2x1bWU+PG51bWJlcj44PC9udW1iZXI+PGVkaXRpb24+MjAwMi8xMi8xMTwvZWRp

dGlvbj48a2V5d29yZHM+PGtleXdvcmQ+QW1pbm8gQWNpZCBTZXF1ZW5jZTwva2V5d29yZD48a2V5

d29yZD5CYXNlIFNlcXVlbmNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkJyYWluL2Vuenltb2xvZ3k8L2tl

eXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2xvbmluZywgTW9sZWN1bGFyPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkRpcGVw

dGlkYXNlcy8gY2hlbWlzdHJ5LyBnZW5ldGljcy9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

PkV4cHJlc3NlZCBTZXF1ZW5jZSBUYWdzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdlbmV0aWMgVmVjdG9y

czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SW1tdW5vaGlzdG9j

aGVtaXN0cnk8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+S2luZXRpY3M8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TW9s

ZWN1bGFyIFNlcXVlbmNlIERhdGE8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TXV0YWdlbmVzaXMsIFNpdGUt

RGlyZWN0ZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+UHNldWRvbW9uYXMvZW56eW1vbG9neTwva2V5d29y

ZD48a2V5d29yZD5SZWNvbWJpbmFudCBQcm90ZWlucy9jaGVtaXN0cnk8L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+U2VxdWVuY2UgQWxpZ25tZW50PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlNlcXVlbmNlIEhvbW9sb2d5

LCBBbWlubyBBY2lkPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlN1YnN0cmF0ZSBTcGVjaWZpY2l0eTwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5nYW1tYS1HbHV0YW15bCBIeWRyb2xhc2U8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jk

cz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAwMzwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPkZlYiAyMTwvZGF0ZT48

L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjAwMjEtOTI1OCAoUHJpbnQpJiN4RDswMDIxLTkyNTgg

KExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjEyNDczNjc2PC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1

cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTA3NC9qYmMuTTIwOTc2NDIw

MDwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08

L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29y

ZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB=

ADDIN EN.CITE.DATA [9]. Таким образом, прослеживается параллель между ослаблением антипролиферативного эффекта и антиоксидантных свойств карнозина при усилении экспрессии карнозиназы, указывая на существование взаимосвязи между способностью карнозина снижать уровень АФК и ингибировать пролиферацию опухолевых клеток. При дальнейшем исследовании действия карнозина на антиоксидантную систему клеток глиобластомы было обнаружено, что карнозин изменяет активность, основных ферментов антиоксидантной системы клетки, MnСОД и каталазы. С помощью метода электорофореза в неденатурирующем геле было выявлено усиление активности MnСОД в клетках глиобластомы обработанных карнозином (Рис. 3.2.5.А). С помощью методов иммуноблоттинга и ПЦР в реальном времени было установлено, что усиление активности MnСОД сопровождается повышением уровня белка и мРНК MnСОД (Рис. 3.2.5.Б-Г). MnСОД представляет собой антиоксидантный фермент, локализованый в митохондриях и катализирующий реакцию дисмутации супероксида в пероксид водорода ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>McCord</Author><Year>1969</Year><RecNum>207</RecNum><DisplayText>[50]</DisplayText><record><rec-number>207</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="w2wfxafe6va9z5eev2l55aa8sxsa599eev2s">207</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>McCord, J. M.</author><author>Fridovich, I.</author></authors></contributors><titles><title>Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein)</title><secondary-title>J Biol Chem</secondary-title><alt-title>The Journal of biological chemistry</alt-title></titles><periodical><full-title>J Biol Chem</full-title><abbr-1>The Journal of biological chemistry</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>J Biol Chem</full-title><abbr-1>The Journal of biological chemistry</abbr-1></alt-periodical><pages>6049-55</pages><volume>244</volume><number>22</number><edition>1969/11/25</edition><keywords><keyword>Adrenochrome</keyword><keyword>Alkanes</keyword><keyword>Animals</keyword><keyword>Blood Proteins</keyword><keyword>Cattle</keyword><keyword>Centrifugation</keyword><keyword>Copper</keyword><keyword>Cytochromes</keyword><keyword>Epinephrine</keyword><keyword>Erythrocytes/enzymology</keyword><keyword>Free Radicals</keyword><keyword>Hydrogen Peroxide</keyword><keyword>Oxidoreductases/blood/isolation &amp; purification</keyword><keyword>Oxygen</keyword><keyword>Radiochemistry</keyword><keyword>Spectrophotometry</keyword><keyword>Xanthine Oxidase</keyword></keywords><dates><year>1969</year><pub-dates><date>Nov 25</date></pub-dates></dates><isbn>0021-9258 (Print)&#xD;0021-9258 (Linking)</isbn><accession-num>5389100</accession-num><urls></urls><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[50]. Ранее мы показали, что прогрессия клеточного цикла зависит от активности MnСОД: повышение активности MnСОД ингибировало клеточный рост, в то время как понижение активности MnСОД усиливало пролиферацию PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5TYXJzb3VyPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAxMjwvWWVhcj48

UmVjTnVtPjc3PC9SZWNOdW0+PERpc3BsYXlUZXh0PlsyNywgMTUxLCAyNjFdPC9EaXNwbGF5VGV4

dD48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjc3PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBh

cHA9IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj43Nzwv

a2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9y

ZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+U2Fyc291ciwgRS4gSC48L2F1

dGhvcj48YXV0aG9yPkthbGVuLCBBLiBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+WGlhbywgWi48L2F1dGhv

cj48YXV0aG9yPlZlZW5zdHJhLCBULiBELjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Q2hhdWRodXJpLCBMLjwv

YXV0aG9yPjxhdXRob3I+VmVua2F0YXJhbWFuLCBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+UmVpZ2FuLCBQ

LjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QnVldHRuZXIsIEcuIFIuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Hb3N3YW1p

LCBQLiBDLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkZy

ZWUgUmFkaWNhbCBhbmQgUmFkaWF0aW9uIEJpb2xvZ3kgRGl2aXNpb24sIERlcGFydG1lbnQgb2Yg

UmFkaWF0aW9uIE9uY29sb2d5LCBVbml2ZXJzaXR5IG9mIElvd2EsIElvd2EgQ2l0eSwgSUEgNTIy

NDIsIFVTQS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5NYW5nYW5lc2Ugc3VwZXJveGlk

ZSBkaXNtdXRhc2UgcmVndWxhdGVzIGEgbWV0YWJvbGljIHN3aXRjaCBkdXJpbmcgdGhlIG1hbW1h

bGlhbiBjZWxsIGN5Y2xlPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkNhbmNlciBSZXM8L3NlY29u

ZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkNhbmNlciByZXNlYXJjaDwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVz

PjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkNhbmNlciBSZXM8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5D

YW5jZXIgcmVzZWFyY2g8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxs

LXRpdGxlPkNhbmNlciBSZXM8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5DYW5jZXIgcmVzZWFyY2g8L2Fi

YnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4zODA3LTE2PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjcyPC92

b2x1bWU+PG51bWJlcj4xNTwvbnVtYmVyPjxlZGl0aW9uPjIwMTIvMDYvMjA8L2VkaXRpb24+PGtl

eXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFuaW1hbHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBDeWNsZS9nZW5l

dGljcy9waHlzaW9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGwgUHJvbGlmZXJhdGlvbjwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxscywgQ3VsdHVyZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RW1icnlvLCBN

YW1tYWxpYW48L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RW5lcmd5IE1ldGFib2xpc20vZ2VuZXRpY3MvcGh5

c2lvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HZW5lIEtub2Nrb3V0IFRlY2huaXF1ZXM8L2tleXdv

cmQ+PGtleXdvcmQ+R2x1Y29zZS9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwv

a2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NYW1tYWxzL2dlbmV0aWNzL21ldGFib2xpc20vcGh5c2lvbG9neTwv

a2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NZXRhYm9saWMgTmV0d29ya3MgYW5kIFBhdGh3YXlzL3BoeXNpb2xv

Z3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWljZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Nb2RlbHMsIE1vbGVj

dWxhcjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5PeHlnZW4vbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5TdXBlcm94aWRlIERpc211dGFzZS9jaGVtaXN0cnkvZ2VuZXRpY3MvbWV0YWJvbGlzbS8gcGh5

c2lvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5UcmFuc2ZlY3Rpb248L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jk

cz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAxMjwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPkF1ZyAxPC9kYXRlPjwv

cHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTUzOC03NDQ1IChFbGVjdHJvbmljKSYjeEQ7MDAwOC01

NDcyIChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4yMjcxMDQzNTwvYWNjZXNzaW9uLW51

bT48dXJscz48L3VybHM+PGN1c3RvbTI+UE1DMzQyOTEzMDwvY3VzdG9tMj48Y3VzdG9tNj5OaWht

czM5Mzc5NDwvY3VzdG9tNj48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTE1OC8wMDA4LTU0

NzIuY2FuLTExLTEwNjM8L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2Ut

cHJvdmlkZXI+TkxNPC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFu

Z3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjxDaXRlPjxBdXRob3I+Q2hhdWRodXJpPC9BdXRob3I+PFll

YXI+MjAxMjwvWWVhcj48UmVjTnVtPjQwMzwvUmVjTnVtPjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+NDAz

PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2

dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj40MDM8L2tleT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVm

LXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4xNzwvcmVmLXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48

YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPkNoYXVkaHVyaSwgTC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPk5pY2hvbHNvbiwg

QS4gTS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkthbGVuLCBBLiBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+R29zd2Ft

aSwgUC4gQy48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5E

aXZpc2lvbiBvZiBIZW1hdG9sb2d5IGFuZCBPbmNvbG9neSwgTWF5byBDbGluaWMsIFNjb3R0c2Rh

bGUsIEFaLCBVU0EuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+UHJlZmVyZW50aWFsIHNl

bGVjdGlvbiBvZiBNblNPRCB0cmFuc2NyaXB0cyBpbiBwcm9saWZlcmF0aW5nIG5vcm1hbCBhbmQg

Y2FuY2VyIGNlbGxzPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPk9uY29nZW5lPC9zZWNvbmRhcnkt

dGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5PbmNvZ2VuZTwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2Fs

PjxmdWxsLXRpdGxlPk9uY29nZW5lPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+T25jb2dlbmU8L2FiYnIt

MT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPk9uY29nZW5lPC9mdWxs

LXRpdGxlPjxhYmJyLTE+T25jb2dlbmU8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4x

MjA3LTE2PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjMxPC92b2x1bWU+PG51bWJlcj4xMDwvbnVtYmVyPjxlZGl0

aW9uPjIwMTEvMDgvMDI8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPjMmYXBvczsgVW50cmFu

c2xhdGVkIFJlZ2lvbnMvZ2VuZXRpY3M8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbHMsIEN1bHR1cmVk

PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdlbmUgRXhwcmVzc2lvbiBSZWd1bGF0aW9uLCBFbnp5bW9sb2dp

Yzwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TmVvcGxhc21zLyBl

bnp5bW9sb2d5L3BhdGhvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5STkEsIE1lc3Nlbmdlci8gYW5h

bHlzaXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+U3VwZXJveGlkZSBEaXNtdXRhc2UvIGdlbmV0aWNzPC9r

ZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTI8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0

ZT5NYXIgODwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjE0NzYtNTU5NCAoRWxlY3Ry

b25pYykmI3hEOzA5NTAtOTIzMiAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MjE4MDQ2

MDA8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxjdXN0b20yPlBNQzMyMDgxMjY8L2N1c3Rv

bTI+PGN1c3RvbTY+TmlobXMzMDY5NDQ8L2N1c3RvbTY+PGVsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVt

PjEwLjEwMzgvb25jLjIwMTEuMzI1PC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48cmVtb3RlLWRh

dGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxsYW5ndWFnZT5l

bmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPlNhcnNvdXI8L0F1dGhv

cj48WWVhcj4yMDEzPC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+OTQ8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVy

Pjk0PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3Znhh

ZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj45NDwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxy

ZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3Jz

PjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+U2Fyc291ciwgRS4gSC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkthbGVuLCBB

LiBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+R29zd2FtaSwgUC48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250

cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5UaGUgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBJb3dhLCBSYWRpYXRpb24g

T25jb2xvZ3ksIElvd2EgY2l0eSwgSW93YSwgVW5pdGVkIFN0YXRlcyA7IGVoYWItc2Fyc291ckB1

aW93YS5lZHUuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+TWFuZ2FuZXNlIHN1cGVyb3hp

ZGUgZGlzbXV0YXNlIHJlZ3VsYXRlcyBhIHJlZG94IGN5Y2xlIHdpdGhpbiB0aGUgY2VsbCBjeWNs

ZTwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5BbnRpb3hpZCBSZWRveCBTaWduYWw8L3NlY29uZGFy

eS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkFudGlveGlkYW50cyAmYW1wOyByZWRveCBzaWduYWxpbmc8L2Fs

dC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5BbnRpb3hpZCBSZWRveCBT

aWduYWw8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BbnRpb3hpZGFudHMgJmFtcDsgcmVkb3ggc2lnbmFs

aW5nPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5BbnRp

b3hpZCBSZWRveCBTaWduYWw8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BbnRpb3hpZGFudHMgJmFtcDsg

cmVkb3ggc2lnbmFsaW5nPC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZWRpdGlvbj4yMDEzLzA0

LzE4PC9lZGl0aW9uPjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDEzPC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+QXBy

IDE2PC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTU1Ny03NzE2IChFbGVjdHJvbmlj

KSYjeEQ7MTUyMy0wODY0IChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4yMzU5MDQzNDwv

YWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48L3VybHM+PGVsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjEwLjEw

ODkvYXJzLjIwMTMuNTMwMzwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFz

ZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+RW5nPC9s

YW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB=

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5TYXJzb3VyPC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAxMjwvWWVhcj48

UmVjTnVtPjc3PC9SZWNOdW0+PERpc3BsYXlUZXh0PlsyNywgMTUxLCAyNjFdPC9EaXNwbGF5VGV4

dD48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjc3PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBh

cHA9IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj43Nzwv

a2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9y

ZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+U2Fyc291ciwgRS4gSC48L2F1

dGhvcj48YXV0aG9yPkthbGVuLCBBLiBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+WGlhbywgWi48L2F1dGhv

cj48YXV0aG9yPlZlZW5zdHJhLCBULiBELjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+Q2hhdWRodXJpLCBMLjwv

YXV0aG9yPjxhdXRob3I+VmVua2F0YXJhbWFuLCBTLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+UmVpZ2FuLCBQ

LjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+QnVldHRuZXIsIEcuIFIuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5Hb3N3YW1p

LCBQLiBDLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkZy

ZWUgUmFkaWNhbCBhbmQgUmFkaWF0aW9uIEJpb2xvZ3kgRGl2aXNpb24sIERlcGFydG1lbnQgb2Yg

UmFkaWF0aW9uIE9uY29sb2d5LCBVbml2ZXJzaXR5IG9mIElvd2EsIElvd2EgQ2l0eSwgSUEgNTIy

NDIsIFVTQS48L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRsZT5NYW5nYW5lc2Ugc3VwZXJveGlk

ZSBkaXNtdXRhc2UgcmVndWxhdGVzIGEgbWV0YWJvbGljIHN3aXRjaCBkdXJpbmcgdGhlIG1hbW1h

bGlhbiBjZWxsIGN5Y2xlPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkNhbmNlciBSZXM8L3NlY29u

ZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkNhbmNlciByZXNlYXJjaDwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVz

PjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkNhbmNlciBSZXM8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5D

YW5jZXIgcmVzZWFyY2g8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxs

LXRpdGxlPkNhbmNlciBSZXM8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5DYW5jZXIgcmVzZWFyY2g8L2Fi

YnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4zODA3LTE2PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjcyPC92

b2x1bWU+PG51bWJlcj4xNTwvbnVtYmVyPjxlZGl0aW9uPjIwMTIvMDYvMjA8L2VkaXRpb24+PGtl

eXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFuaW1hbHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBDeWNsZS9nZW5l

dGljcy9waHlzaW9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGwgUHJvbGlmZXJhdGlvbjwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5DZWxscywgQ3VsdHVyZWQ8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RW1icnlvLCBN

YW1tYWxpYW48L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+RW5lcmd5IE1ldGFib2xpc20vZ2VuZXRpY3MvcGh5

c2lvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HZW5lIEtub2Nrb3V0IFRlY2huaXF1ZXM8L2tleXdv

cmQ+PGtleXdvcmQ+R2x1Y29zZS9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwv

a2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NYW1tYWxzL2dlbmV0aWNzL21ldGFib2xpc20vcGh5c2lvbG9neTwv

a2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NZXRhYm9saWMgTmV0d29ya3MgYW5kIFBhdGh3YXlzL3BoeXNpb2xv

Z3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TWljZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Nb2RlbHMsIE1vbGVj

dWxhcjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5PeHlnZW4vbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5TdXBlcm94aWRlIERpc211dGFzZS9jaGVtaXN0cnkvZ2VuZXRpY3MvbWV0YWJvbGlzbS8gcGh5

c2lvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5UcmFuc2ZlY3Rpb248L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jk

cz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAxMjwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPkF1ZyAxPC9kYXRlPjwv

cHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTUzOC03NDQ1IChFbGVjdHJvbmljKSYjeEQ7MDAwOC01

NDcyIChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4yMjcxMDQzNTwvYWNjZXNzaW9uLW51

bT48dXJscz48L3VybHM+PGN1c3RvbTI+UE1DMzQyOTEzMDwvY3VzdG9tMj48Y3VzdG9tNj5OaWht

czM5Mzc5NDwvY3VzdG9tNj48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTE1OC8wMDA4LTU0

NzIuY2FuLTExLTEwNjM8L2VsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2Ut

cHJvdmlkZXI+TkxNPC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFu

Z3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjxDaXRlPjxBdXRob3I+Q2hhdWRodXJpPC9BdXRob3I+PFll

YXI+MjAxMjwvWWVhcj48UmVjTnVtPjQwMzwvUmVjTnVtPjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+NDAz

PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2

dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj40MDM8L2tleT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVm

LXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4xNzwvcmVmLXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48

YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPkNoYXVkaHVyaSwgTC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPk5pY2hvbHNvbiwg

QS4gTS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkthbGVuLCBBLiBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+R29zd2Ft

aSwgUC4gQy48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5E

aXZpc2lvbiBvZiBIZW1hdG9sb2d5IGFuZCBPbmNvbG9neSwgTWF5byBDbGluaWMsIFNjb3R0c2Rh

bGUsIEFaLCBVU0EuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+UHJlZmVyZW50aWFsIHNl

bGVjdGlvbiBvZiBNblNPRCB0cmFuc2NyaXB0cyBpbiBwcm9saWZlcmF0aW5nIG5vcm1hbCBhbmQg

Y2FuY2VyIGNlbGxzPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPk9uY29nZW5lPC9zZWNvbmRhcnkt

dGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5PbmNvZ2VuZTwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2Fs

PjxmdWxsLXRpdGxlPk9uY29nZW5lPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+T25jb2dlbmU8L2FiYnIt

MT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPk9uY29nZW5lPC9mdWxs

LXRpdGxlPjxhYmJyLTE+T25jb2dlbmU8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4x

MjA3LTE2PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjMxPC92b2x1bWU+PG51bWJlcj4xMDwvbnVtYmVyPjxlZGl0

aW9uPjIwMTEvMDgvMDI8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPjMmYXBvczsgVW50cmFu

c2xhdGVkIFJlZ2lvbnMvZ2VuZXRpY3M8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbHMsIEN1bHR1cmVk

PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkdlbmUgRXhwcmVzc2lvbiBSZWd1bGF0aW9uLCBFbnp5bW9sb2dp

Yzwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TmVvcGxhc21zLyBl

bnp5bW9sb2d5L3BhdGhvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5STkEsIE1lc3Nlbmdlci8gYW5h

bHlzaXM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+U3VwZXJveGlkZSBEaXNtdXRhc2UvIGdlbmV0aWNzPC9r

ZXl3b3JkPjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMTI8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0

ZT5NYXIgODwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjE0NzYtNTU5NCAoRWxlY3Ry

b25pYykmI3hEOzA5NTAtOTIzMiAoTGlua2luZyk8L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MjE4MDQ2

MDA8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxjdXN0b20yPlBNQzMyMDgxMjY8L2N1c3Rv

bTI+PGN1c3RvbTY+TmlobXMzMDY5NDQ8L2N1c3RvbTY+PGVsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVt

PjEwLjEwMzgvb25jLjIwMTEuMzI1PC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48cmVtb3RlLWRh

dGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxsYW5ndWFnZT5l

bmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPlNhcnNvdXI8L0F1dGhv

cj48WWVhcj4yMDEzPC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+OTQ8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxyZWMtbnVtYmVy

Pjk0PC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3Znhh

ZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj45NDwva2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxy

ZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3Jz

PjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+U2Fyc291ciwgRS4gSC48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkthbGVuLCBB

LiBMLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+R29zd2FtaSwgUC48L2F1dGhvcj48L2F1dGhvcnM+PC9jb250

cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5UaGUgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBJb3dhLCBSYWRpYXRpb24g

T25jb2xvZ3ksIElvd2EgY2l0eSwgSW93YSwgVW5pdGVkIFN0YXRlcyA7IGVoYWItc2Fyc291ckB1

aW93YS5lZHUuPC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+TWFuZ2FuZXNlIHN1cGVyb3hp

ZGUgZGlzbXV0YXNlIHJlZ3VsYXRlcyBhIHJlZG94IGN5Y2xlIHdpdGhpbiB0aGUgY2VsbCBjeWNs

ZTwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5BbnRpb3hpZCBSZWRveCBTaWduYWw8L3NlY29uZGFy

eS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkFudGlveGlkYW50cyAmYW1wOyByZWRveCBzaWduYWxpbmc8L2Fs

dC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5BbnRpb3hpZCBSZWRveCBT

aWduYWw8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BbnRpb3hpZGFudHMgJmFtcDsgcmVkb3ggc2lnbmFs

aW5nPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5BbnRp

b3hpZCBSZWRveCBTaWduYWw8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5BbnRpb3hpZGFudHMgJmFtcDsg

cmVkb3ggc2lnbmFsaW5nPC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48ZWRpdGlvbj4yMDEzLzA0

LzE4PC9lZGl0aW9uPjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDEzPC95ZWFyPjxwdWItZGF0ZXM+PGRhdGU+QXBy

IDE2PC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVzPjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MTU1Ny03NzE2IChFbGVjdHJvbmlj

KSYjeEQ7MTUyMy0wODY0IChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4yMzU5MDQzNDwv

YWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48L3VybHM+PGVsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjEwLjEw

ODkvYXJzLjIwMTMuNTMwMzwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFz

ZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+RW5nPC9s

YW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PC9FbmROb3RlPgB=

ADDIN EN.CITE.DATA [27, 151, 261]. Более того, в нескольких исследованиях было продемонстрировано значительное снижение активности MnСОД в опухолевых клетках, что совпадало с повышенным внутриклеточным уровнем АФК и активной пролиферацией. Усиление экспрессии MnСОД ингибировало пролиферацию многих линий опухолевых клеток, в том числе клеток глиобастомы человека U-118 PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5PYmVybGV5PC9BdXRob3I+PFllYXI+MTk3OTwvWWVhcj48

UmVjTnVtPjk1PC9SZWNOdW0+PERpc3BsYXlUZXh0PlszMCwgNzQsIDc1LCAyNTYsIDI2MiwgMjYz

XTwvRGlzcGxheVRleHQ+PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj45NTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWln

bi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1

OTllZXYycyI+OTU8L2tleT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBB

cnRpY2xlIj4xNzwvcmVmLXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPk9iZXJs

ZXksIEwuIFcuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5CdWV0dG5lciwgRy4gUi48L2F1dGhvcj48L2F1dGhv

cnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+Um9sZSBvZiBzdXBlcm94aWRlIGRpc211

dGFzZSBpbiBjYW5jZXI6IGEgcmV2aWV3PC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkNhbmNlciBS

ZXM8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkNhbmNlciByZXNlYXJjaDwvYWx0LXRpdGxl

PjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkNhbmNlciBSZXM8L2Z1bGwtdGl0bGU+

PGFiYnItMT5DYW5jZXIgcmVzZWFyY2g8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2Rp

Y2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkNhbmNlciBSZXM8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5DYW5jZXIgcmVz

ZWFyY2g8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4xMTQxLTk8L3BhZ2VzPjx2b2x1

bWU+Mzk8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjQ8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4xOTc5LzA0LzAxPC9lZGl0

aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BbmltYWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGwgVHJh

bnNmb3JtYXRpb24sIE5lb3BsYXN0aWM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbHMsIEN1bHR1cmVk

PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IeWRyb2dlbiBQZXJv

eGlkZS9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPklyb24vbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29y

ZD48a2V5d29yZD5NYW5nYW5lc2UvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Nb2RlbHMs

IEJpb2xvZ2ljYWw8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TmVvcGxhc21zL2RydWcgdGhlcmFweS8gbWV0

YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5PeGlkYXRpb24tUmVkdWN0aW9uPC9rZXl3b3JkPjxr

ZXl3b3JkPlN1bGZoeWRyeWwgQ29tcG91bmRzL21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

U3VwZXJveGlkZSBEaXNtdXRhc2UvIGRlZmljaWVuY3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+U3VwZXJv

eGlkZXMvbWV0YWJvbGlzbS90aGVyYXBldXRpYyB1c2U8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0

ZXM+PHllYXI+MTk3OTwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPkFwcjwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRl

cz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjAwMDgtNTQ3MiAoUHJpbnQpJiN4RDswMDA4LTU0NzIgKExpbmtpbmcp

PC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIxNzUzMTwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48L3VybHM+

PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48

bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5aaG9u

ZzwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjE5OTc8L1llYXI+PFJlY051bT4xMzE8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxy

ZWMtbnVtYmVyPjEzMTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGIt

aWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+MTMxPC9rZXk+PC9mb3Jl

aWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxj

b250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5aaG9uZywgVy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPk9i

ZXJsZXksIEwuIFcuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5PYmVybGV5LCBULiBELjwvYXV0aG9yPjxhdXRo

b3I+U3QgQ2xhaXIsIEQuIEsuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRo

LWFkZHJlc3M+UmFkaWF0aW9uIFJlc2VhcmNoIExhYm9yYXRvcnksIFRoZSBVbml2ZXJzaXR5IG9m

IElvd2EsIElvd2EgQ2l0eSA1MjI0MiwgVVNBLjwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxl

PlN1cHByZXNzaW9uIG9mIHRoZSBtYWxpZ25hbnQgcGhlbm90eXBlIG9mIGh1bWFuIGdsaW9tYSBj

ZWxscyBieSBvdmVyZXhwcmVzc2lvbiBvZiBtYW5nYW5lc2Ugc3VwZXJveGlkZSBkaXNtdXRhc2U8

L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+T25jb2dlbmU8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRp

dGxlPk9uY29nZW5lPC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+

T25jb2dlbmU8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5PbmNvZ2VuZTwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNh

bD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+T25jb2dlbmU8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnIt

MT5PbmNvZ2VuZTwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjQ4MS05MDwvcGFnZXM+

PHZvbHVtZT4xNDwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+NDwvbnVtYmVyPjxlZGl0aW9uPjE5OTcvMDEvMzA8

L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFuaW1hbHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2Vs

bCBEaXZpc2lvbjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DbG9uZSBDZWxsczwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5ETkEgUHJpbWVyczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HZW5lIEV4cHJlc3Npb248L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+R2VuZXMsIFR1bW9yIFN1cHByZXNzb3I8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+R2xpb21h

L2Vuenltb2xvZ3kvIHBhdGhvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+TWljZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NaWNlLCBOdWRlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3

b3JkPk1pY3Jvc2NvcHksIEltbXVub2VsZWN0cm9uPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlBvbHltZXJh

c2UgQ2hhaW4gUmVhY3Rpb248L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Uk5BLCBNZXNzZW5nZXIvYmlvc3lu

dGhlc2lzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlJlY29tYmluYW50IFByb3RlaW5zL2FuYWx5c2lzL2Jp

b3N5bnRoZXNpczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5TdXBlcm94aWRlIERpc211dGFzZS9hbmFseXNp

cy8gYmlvc3ludGhlc2lzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlRyYW5zZmVjdGlvbjwva2V5d29yZD48

a2V5d29yZD5UcmFuc3BsYW50YXRpb24sIEhldGVyb2xvZ291czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5U

dW1vciBDZWxscywgQ3VsdHVyZWQ8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MTk5

NzwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPkphbiAzMDwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVz

Pjxpc2JuPjA5NTAtOTIzMiAoUHJpbnQpJiN4RDswOTUwLTkyMzIgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxh

Y2Nlc3Npb24tbnVtPjkwNTM4NDU8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxlbGVjdHJv

bmljLXJlc291cmNlLW51bT4xMC4xMDM4L3NqLm9uYy4xMjAwODUyPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291

cmNlLW51bT48cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXBy

b3ZpZGVyPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0

aG9yPldleWRlcnQ8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDAzPC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+MjQwPC9SZWNOdW0+

PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj4yNDA8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFw

cD0iRU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjI0MDwv

a2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9y

ZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+V2V5ZGVydCwgQy4gSi48L2F1

dGhvcj48YXV0aG9yPlNtaXRoLCBCLiBCLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+WHUsIEwuPC9hdXRob3I+

PGF1dGhvcj5LcmVnZWwsIEsuIEMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5SaXRjaGllLCBKLiBNLjwvYXV0

aG9yPjxhdXRob3I+RGF2aXMsIEMuIFMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5PYmVybGV5LCBMLiBXLjwv

YXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkZyZWUgUmFkaWNh

bCBhbmQgUmFkaWF0aW9uIEJpb2xvZ3kgUHJvZ3JhbSwgRGVwYXJ0bWVudCBvZiBSYWRpYXRpb24g

T25jb2xvZ3ksIFJveSBKLiBhbmQgTHVjaWxsZSBBLiBDYXJ2ZXIgQ29sbGVnZSBvZiBNZWRpY2lu

ZSBhbmQgSG9sZGVuIENvbXByZWhlbnNpdmUgQ2FuY2VyIENlbnRlciwgVGhlIFVuaXZlcnNpdHkg

b2YgSW93YSwgSW93YSBDaXR5LCBJQSA1MjI0MiwgVVNBLjwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+

PHRpdGxlPkluaGliaXRpb24gb2Ygb3JhbCBjYW5jZXIgY2VsbCBncm93dGggYnkgYWRlbm92aXJ1

c01uU09EIHBsdXMgQkNOVSB0cmVhdG1lbnQ8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+RnJlZSBS

YWRpYyBCaW9sIE1lZDwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+RnJlZSByYWRpY2FsIGJp

b2xvZ3kgJmFtcDsgbWVkaWNpbmU8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVs

bC10aXRsZT5GcmVlIFJhZGljIEJpb2wgTWVkPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+RnJlZSByYWRp

Y2FsIGJpb2xvZ3kgJmFtcDsgbWVkaWNpbmU8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJp

b2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkZyZWUgUmFkaWMgQmlvbCBNZWQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnIt

MT5GcmVlIHJhZGljYWwgYmlvbG9neSAmYW1wOyBtZWRpY2luZTwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlv

ZGljYWw+PHBhZ2VzPjMxNi0yOTwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT4zNDwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+Mzwv

bnVtYmVyPjxlZGl0aW9uPjIwMDMvMDEvMjU8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFk

ZW5vdmlyaWRhZS8gZ2VuZXRpY3M8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QW5pbWFsczwva2V5d29yZD48

a2V5d29yZD5BbnRpb3hpZGFudHMvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DYXJtdXN0

aW5lLyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2F0YWxhc2UvYW50YWdvbmlzdHMg

JmFtcDsgaW5oaWJpdG9yczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DYXR0bGU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+Q2VsbCBEaXZpc2lvbi9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBUcmFu

c2Zvcm1hdGlvbiwgTmVvcGxhc3RpYzwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Db21iaW5lZCBNb2RhbGl0

eSBUaGVyYXB5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNyaWNldGluYWU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

R2VuZXRpYyBUaGVyYXB5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5Nb3V0aCBOZW9wbGFzbXMvIGRydWcgdGhlcmFweS8gcGF0aG9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3

b3JkPlN1cGVyb3hpZGUgRGlzbXV0YXNlLyBnZW5ldGljcy8gbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48

a2V5d29yZD5UdW1vciBDZWxscywgQ3VsdHVyZWQ8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+

PHllYXI+MjAwMzwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPkZlYiAxPC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVz

PjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MDg5MS01ODQ5IChQcmludCkmI3hEOzA4OTEtNTg0OSAoTGlua2luZyk8

L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MTI1NDMyNDc8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxz

PjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+TkxNPC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+

PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjxDaXRlPjxBdXRob3I+T2Jl

cmxleTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMDU8L1llYXI+PFJlY051bT4yNjwvUmVjTnVtPjxyZWNvcmQ+

PHJlYy1udW1iZXI+MjY8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRi

LWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjI2PC9rZXk+PC9mb3Jl

aWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxj

b250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5PYmVybGV5LCBMLiBXLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0

aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkZyZWUgUmFkaWNhbCBhbmQgUmFkaWF0

aW9uIEJpb2xvZ3ksIERlcGFydG1lbnQgb2YgUmFkaWF0aW9uIE9uY29sb2d5LCBCMTgwIE1lZGlj

YWwgTGFib3JhdG9yaWVzLCBUaGUgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBJb3dhIENpdHksIElvd2EgNTIyNDIs

IFVTQS4gbGFycnktb2JlcmxleUB1aW93YS5lZHU8L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRs

ZT5NZWNoYW5pc20gb2YgdGhlIHR1bW9yIHN1cHByZXNzaXZlIGVmZmVjdCBvZiBNblNPRCBvdmVy

ZXhwcmVzc2lvbjwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5CaW9tZWQgUGhhcm1hY290aGVyPC9z

ZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5CaW9tZWRpY2luZSAmYW1wOyBwaGFybWFjb3RoZXJh

cHkgPSBCaW9tZWRlY2luZSAmYW1wOyBwaGFybWFjb3RoZXJhcGllPC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRs

ZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+QmlvbWVkIFBoYXJtYWNvdGhlcjwvZnVsbC10aXRs

ZT48YWJici0xPkJpb21lZGljaW5lICZhbXA7IHBoYXJtYWNvdGhlcmFweSA9IEJpb21lZGVjaW5l

ICZhbXA7IHBoYXJtYWNvdGhlcmFwaWU8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2Rp

Y2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJpb21lZCBQaGFybWFjb3RoZXI8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5C

aW9tZWRpY2luZSAmYW1wOyBwaGFybWFjb3RoZXJhcHkgPSBCaW9tZWRlY2luZSAmYW1wOyBwaGFy

bWFjb3RoZXJhcGllPC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+MTQzLTg8L3BhZ2Vz

Pjx2b2x1bWU+NTk8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjQ8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDA1LzA1LzAz

PC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BbmltYWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNh

dGFsYXNlLyBtZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZyZWUgUmFkaWNhbCBTY2F2ZW5n

ZXJzLyBtZXRhYm9saXNtL3RoZXJhcGV1dGljIHVzZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HbHV0YXRo

aW9uZSBQZXJveGlkYXNlLyBtZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5OZW9wbGFzbXMvZHJ1ZyB0aGVyYXB5LyBlbnp5bW9sb2d5PC9rZXl3b3Jk

PjxrZXl3b3JkPlN1cGVyb3hpZGUgRGlzbXV0YXNlL21ldGFib2xpc20vcGh5c2lvbG9neS90aGVy

YXBldXRpYyB1c2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+VHVtb3IgQ2VsbHMsIEN1bHR1cmVkPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPlR1bW9yIFN1cHByZXNzb3IgUHJvdGVpbnMvcGh5c2lvbG9neS90aGVyYXBl

dXRpYyB1c2U8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAwNTwveWVhcj48cHVi

LWRhdGVzPjxkYXRlPk1heTwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjA3NTMtMzMy

MiAoUHJpbnQpJiN4RDswNzUzLTMzMjIgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjE1

ODYyNzA3PC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1u

dW0+MTAuMTAxNi9qLmJpb3BoYS4yMDA1LjAzLjAwNjwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+

PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48

bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5WZW5r

YXRhcmFtYW48L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA1PC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+NDAwPC9SZWNOdW0+PHJl

Y29yZD48cmVjLW51bWJlcj40MDA8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0i

RU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjQwMDwva2V5

PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYt

dHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+VmVua2F0YXJhbWFuLCBTLjwvYXV0

aG9yPjxhdXRob3I+SmlhbmcsIFguPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5XZXlkZXJ0LCBDLjwvYXV0aG9y

PjxhdXRob3I+WmhhbmcsIFkuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5aaGFuZywgSC4gSi48L2F1dGhvcj48

YXV0aG9yPkdvc3dhbWksIFAuIEMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5SaXRjaGllLCBKLiBNLjwvYXV0

aG9yPjxhdXRob3I+T2JlcmxleSwgTC4gVy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkJ1ZXR0bmVyLCBHLiBS

LjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkZyZWUgUmFk

aWNhbCBhbmQgUmFkaWF0aW9uIEJpb2xvZ3kgUHJvZ3JhbSAtLSBFU1IgRmFjaWxpdHksIFVuaXZl

cnNpdHkgb2YgSW93YSwgSW93YSBDaXR5LCBJQSA1MjI0Mi0xMTAxLCBVU0EuPC9hdXRoLWFkZHJl

c3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+TWFuZ2FuZXNlIHN1cGVyb3hpZGUgZGlzbXV0YXNlIG92ZXJleHBy

ZXNzaW9uIGluaGliaXRzIHRoZSBncm93dGggb2YgYW5kcm9nZW4taW5kZXBlbmRlbnQgcHJvc3Rh

dGUgY2FuY2VyIGNlbGxzPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPk9uY29nZW5lPC9zZWNvbmRh

cnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5PbmNvZ2VuZTwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2Rp

Y2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPk9uY29nZW5lPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+T25jb2dlbmU8L2Fi

YnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPk9uY29nZW5lPC9m

dWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+T25jb2dlbmU8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdl

cz43Ny04OTwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT4yNDwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+MTwvbnVtYmVyPjxlZGl0

aW9uPjIwMDQvMTEvMTY8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFuZHJvZ2Vucy9tZXRh

Ym9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFuaW1hbHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVtYW5z

PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh5ZHJvZ2VuIFBlcm94aWRlL21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+TWFsZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NaWNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk1p

dG9jaG9uZHJpYS9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlByb3N0YXRpYyBOZW9wbGFz

bXMvZW56eW1vbG9neS8gbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5TdXBlcm94aWRlIERp

c211dGFzZS8gZ2VuZXRpY3MvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5UaW1lIEZhY3Rv

cnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+VHVtb3IgQ2VsbHMsIEN1bHR1cmVkPC9rZXl3b3JkPjwva2V5

d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMDU8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5KYW4gNjwvZGF0

ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjA5NTAtOTIzMiAoUHJpbnQpJiN4RDswOTUwLTky

MzIgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjE1NTQzMjMzPC9hY2Nlc3Npb24tbnVt

Pjx1cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAzOC9zai5vbmMuMTIw

ODE0NTwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5O

TE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3Jl

Y29yZD48L0NpdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5XZXlkZXJ0PC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAwNjwvWWVh

cj48UmVjTnVtPjM5OTwvUmVjTnVtPjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+Mzk5PC9yZWMtbnVtYmVy

Pjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1

YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj4zOTk8L2tleT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0i

Sm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4xNzwvcmVmLXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0

aG9yPldleWRlcnQsIEMuIEouPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5XYXVnaCwgVC4gQS48L2F1dGhvcj48

YXV0aG9yPlJpdGNoaWUsIEouIE0uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5JeWVyLCBLLiBTLjwvYXV0aG9y

PjxhdXRob3I+U21pdGgsIEouIEwuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5MaSwgTC48L2F1dGhvcj48YXV0

aG9yPlNwaXR6LCBELiBSLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+T2JlcmxleSwgTC4gVy48L2F1dGhvcj48

L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5GcmVlIFJhZGljYWwgYW5kIFJh

ZGlhdGlvbiBCaW9sb2d5IFByb2dyYW0sIERlcGFydG1lbnQgb2YgUmFkaWF0aW9uIE9uY29sb2d5

LCBSb3kgSi4gYW5kIEx1Y2lsbGUgQS4gQ2FydmVyIENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNpbmUsIFRoZSBV

bml2ZXJzaXR5IG9mIElvd2EsIElvd2EgQ2l0eSwgSUEgNTIyNDIsIFVTQS4gY2hyaXN0aW5lLndl

eWRlcnRAdWlvd2EuZWR1PC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+T3ZlcmV4cHJlc3Np

b24gb2YgbWFuZ2FuZXNlIG9yIGNvcHBlci16aW5jIHN1cGVyb3hpZGUgZGlzbXV0YXNlIGluaGli

aXRzIGJyZWFzdCBjYW5jZXIgZ3Jvd3RoPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkZyZWUgUmFk

aWMgQmlvbCBNZWQ8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkZyZWUgcmFkaWNhbCBiaW9s

b2d5ICZhbXA7IG1lZGljaW5lPC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwt

dGl0bGU+RnJlZSBSYWRpYyBCaW9sIE1lZDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkZyZWUgcmFkaWNh

bCBiaW9sb2d5ICZhbXA7IG1lZGljaW5lPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9k

aWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5GcmVlIFJhZGljIEJpb2wgTWVkPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+

RnJlZSByYWRpY2FsIGJpb2xvZ3kgJmFtcDsgbWVkaWNpbmU8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2Rp

Y2FsPjxwYWdlcz4yMjYtMzc8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+NDE8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjI8L251

bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDA2LzA3LzA0PC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5Bbmlt

YWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkJsb3R0aW5nLCBXZXN0ZXJuPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

PkJyZWFzdCBOZW9wbGFzbXMvIGVuenltb2xvZ3kvcGF0aG9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

PkNlbGwgTGluZSwgVHVtb3I8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBTdXJ2aXZhbDwva2V5d29y

ZD48a2V5d29yZD5GZW1hbGU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVtYW5zPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3

b3JkPkltbXVub2hpc3RvY2hlbWlzdHJ5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk1pY2U8L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+TWljZSwgTnVkZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5OZW9wbGFzbSBUcmFuc3BsYW50

YXRpb248L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+U3VwZXJveGlkZSBEaXNtdXRhc2UvZ2VuZXRpY3MvIG1l

dGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+VHJhbnNkdWN0aW9uLCBHZW5ldGljPC9rZXl3b3Jk

Pjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMDY8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5KdWwg

MTU8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4wODkxLTU4NDkgKFByaW50KSYjeEQ7

MDg5MS01ODQ5IChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4xNjgxNDEwMzwvYWNjZXNz

aW9uLW51bT48dXJscz48L3VybHM+PGVsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjEwLjEwMTYvai5m

cmVlcmFkYmlvbWVkLjIwMDYuMDMuMDE1PC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48cmVtb3Rl

LWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxsYW5ndWFn

ZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0VuZE5vdGU+

ADDIN EN.CITE PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5PYmVybGV5PC9BdXRob3I+PFllYXI+MTk3OTwvWWVhcj48

UmVjTnVtPjk1PC9SZWNOdW0+PERpc3BsYXlUZXh0PlszMCwgNzQsIDc1LCAyNTYsIDI2MiwgMjYz

XTwvRGlzcGxheVRleHQ+PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj45NTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWln

bi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGItaWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1

OTllZXYycyI+OTU8L2tleT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0iSm91cm5hbCBB

cnRpY2xlIj4xNzwvcmVmLXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0aG9yPk9iZXJs

ZXksIEwuIFcuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5CdWV0dG5lciwgRy4gUi48L2F1dGhvcj48L2F1dGhv

cnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+Um9sZSBvZiBzdXBlcm94aWRlIGRpc211

dGFzZSBpbiBjYW5jZXI6IGEgcmV2aWV3PC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkNhbmNlciBS

ZXM8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkNhbmNlciByZXNlYXJjaDwvYWx0LXRpdGxl

PjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkNhbmNlciBSZXM8L2Z1bGwtdGl0bGU+

PGFiYnItMT5DYW5jZXIgcmVzZWFyY2g8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2Rp

Y2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkNhbmNlciBSZXM8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5DYW5jZXIgcmVz

ZWFyY2g8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4xMTQxLTk8L3BhZ2VzPjx2b2x1

bWU+Mzk8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjQ8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4xOTc5LzA0LzAxPC9lZGl0

aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BbmltYWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNlbGwgVHJh

bnNmb3JtYXRpb24sIE5lb3BsYXN0aWM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbHMsIEN1bHR1cmVk

PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IeWRyb2dlbiBQZXJv

eGlkZS9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPklyb24vbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29y

ZD48a2V5d29yZD5NYW5nYW5lc2UvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Nb2RlbHMs

IEJpb2xvZ2ljYWw8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+TmVvcGxhc21zL2RydWcgdGhlcmFweS8gbWV0

YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5PeGlkYXRpb24tUmVkdWN0aW9uPC9rZXl3b3JkPjxr

ZXl3b3JkPlN1bGZoeWRyeWwgQ29tcG91bmRzL21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

U3VwZXJveGlkZSBEaXNtdXRhc2UvIGRlZmljaWVuY3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+U3VwZXJv

eGlkZXMvbWV0YWJvbGlzbS90aGVyYXBldXRpYyB1c2U8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0

ZXM+PHllYXI+MTk3OTwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPkFwcjwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRl

cz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjAwMDgtNTQ3MiAoUHJpbnQpJiN4RDswMDA4LTU0NzIgKExpbmtpbmcp

PC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjIxNzUzMTwvYWNjZXNzaW9uLW51bT48dXJscz48L3VybHM+

PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48

bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5aaG9u

ZzwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjE5OTc8L1llYXI+PFJlY051bT4xMzE8L1JlY051bT48cmVjb3JkPjxy

ZWMtbnVtYmVyPjEzMTwvcmVjLW51bWJlcj48Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxrZXkgYXBwPSJFTiIgZGIt

aWQ9Incyd2Z4YWZlNnZhOXo1ZWV2Mmw1NWFhOHN4c2E1OTllZXYycyI+MTMxPC9rZXk+PC9mb3Jl

aWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxj

b250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5aaG9uZywgVy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPk9i

ZXJsZXksIEwuIFcuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5PYmVybGV5LCBULiBELjwvYXV0aG9yPjxhdXRo

b3I+U3QgQ2xhaXIsIEQuIEsuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRo

LWFkZHJlc3M+UmFkaWF0aW9uIFJlc2VhcmNoIExhYm9yYXRvcnksIFRoZSBVbml2ZXJzaXR5IG9m

IElvd2EsIElvd2EgQ2l0eSA1MjI0MiwgVVNBLjwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+PHRpdGxl

PlN1cHByZXNzaW9uIG9mIHRoZSBtYWxpZ25hbnQgcGhlbm90eXBlIG9mIGh1bWFuIGdsaW9tYSBj

ZWxscyBieSBvdmVyZXhwcmVzc2lvbiBvZiBtYW5nYW5lc2Ugc3VwZXJveGlkZSBkaXNtdXRhc2U8

L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+T25jb2dlbmU8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRp

dGxlPk9uY29nZW5lPC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+

T25jb2dlbmU8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5PbmNvZ2VuZTwvYWJici0xPjwvcGVyaW9kaWNh

bD48YWx0LXBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+T25jb2dlbmU8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnIt

MT5PbmNvZ2VuZTwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlvZGljYWw+PHBhZ2VzPjQ4MS05MDwvcGFnZXM+

PHZvbHVtZT4xNDwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+NDwvbnVtYmVyPjxlZGl0aW9uPjE5OTcvMDEvMzA8

L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFuaW1hbHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2Vs

bCBEaXZpc2lvbjwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DbG9uZSBDZWxsczwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5ETkEgUHJpbWVyczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HZW5lIEV4cHJlc3Npb248L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+R2VuZXMsIFR1bW9yIFN1cHByZXNzb3I8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+R2xpb21h

L2Vuenltb2xvZ3kvIHBhdGhvbG9neTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5IdW1hbnM8L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+TWljZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NaWNlLCBOdWRlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3

b3JkPk1pY3Jvc2NvcHksIEltbXVub2VsZWN0cm9uPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlBvbHltZXJh

c2UgQ2hhaW4gUmVhY3Rpb248L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Uk5BLCBNZXNzZW5nZXIvYmlvc3lu

dGhlc2lzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlJlY29tYmluYW50IFByb3RlaW5zL2FuYWx5c2lzL2Jp

b3N5bnRoZXNpczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5TdXBlcm94aWRlIERpc211dGFzZS9hbmFseXNp

cy8gYmlvc3ludGhlc2lzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlRyYW5zZmVjdGlvbjwva2V5d29yZD48

a2V5d29yZD5UcmFuc3BsYW50YXRpb24sIEhldGVyb2xvZ291czwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5U

dW1vciBDZWxscywgQ3VsdHVyZWQ8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MTk5

NzwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPkphbiAzMDwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVz

Pjxpc2JuPjA5NTAtOTIzMiAoUHJpbnQpJiN4RDswOTUwLTkyMzIgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxh

Y2Nlc3Npb24tbnVtPjkwNTM4NDU8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxzPjxlbGVjdHJv

bmljLXJlc291cmNlLW51bT4xMC4xMDM4L3NqLm9uYy4xMjAwODUyPC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291

cmNlLW51bT48cmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXBy

b3ZpZGVyPjxsYW5ndWFnZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0

aG9yPldleWRlcnQ8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDAzPC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+MjQwPC9SZWNOdW0+

PHJlY29yZD48cmVjLW51bWJlcj4yNDA8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFw

cD0iRU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjI0MDwv

a2V5PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9y

ZWYtdHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+V2V5ZGVydCwgQy4gSi48L2F1

dGhvcj48YXV0aG9yPlNtaXRoLCBCLiBCLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+WHUsIEwuPC9hdXRob3I+

PGF1dGhvcj5LcmVnZWwsIEsuIEMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5SaXRjaGllLCBKLiBNLjwvYXV0

aG9yPjxhdXRob3I+RGF2aXMsIEMuIFMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5PYmVybGV5LCBMLiBXLjwv

YXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkZyZWUgUmFkaWNh

bCBhbmQgUmFkaWF0aW9uIEJpb2xvZ3kgUHJvZ3JhbSwgRGVwYXJ0bWVudCBvZiBSYWRpYXRpb24g

T25jb2xvZ3ksIFJveSBKLiBhbmQgTHVjaWxsZSBBLiBDYXJ2ZXIgQ29sbGVnZSBvZiBNZWRpY2lu

ZSBhbmQgSG9sZGVuIENvbXByZWhlbnNpdmUgQ2FuY2VyIENlbnRlciwgVGhlIFVuaXZlcnNpdHkg

b2YgSW93YSwgSW93YSBDaXR5LCBJQSA1MjI0MiwgVVNBLjwvYXV0aC1hZGRyZXNzPjx0aXRsZXM+

PHRpdGxlPkluaGliaXRpb24gb2Ygb3JhbCBjYW5jZXIgY2VsbCBncm93dGggYnkgYWRlbm92aXJ1

c01uU09EIHBsdXMgQkNOVSB0cmVhdG1lbnQ8L3RpdGxlPjxzZWNvbmRhcnktdGl0bGU+RnJlZSBS

YWRpYyBCaW9sIE1lZDwvc2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPjxhbHQtdGl0bGU+RnJlZSByYWRpY2FsIGJp

b2xvZ3kgJmFtcDsgbWVkaWNpbmU8L2FsdC10aXRsZT48L3RpdGxlcz48cGVyaW9kaWNhbD48ZnVs

bC10aXRsZT5GcmVlIFJhZGljIEJpb2wgTWVkPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+RnJlZSByYWRp

Y2FsIGJpb2xvZ3kgJmFtcDsgbWVkaWNpbmU8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJp

b2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkZyZWUgUmFkaWMgQmlvbCBNZWQ8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnIt

MT5GcmVlIHJhZGljYWwgYmlvbG9neSAmYW1wOyBtZWRpY2luZTwvYWJici0xPjwvYWx0LXBlcmlv

ZGljYWw+PHBhZ2VzPjMxNi0yOTwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT4zNDwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+Mzwv

bnVtYmVyPjxlZGl0aW9uPjIwMDMvMDEvMjU8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFk

ZW5vdmlyaWRhZS8gZ2VuZXRpY3M8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+QW5pbWFsczwva2V5d29yZD48

a2V5d29yZD5BbnRpb3hpZGFudHMvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DYXJtdXN0

aW5lLyBwaGFybWFjb2xvZ3k8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2F0YWxhc2UvYW50YWdvbmlzdHMg

JmFtcDsgaW5oaWJpdG9yczwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5DYXR0bGU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdv

cmQ+Q2VsbCBEaXZpc2lvbi9kcnVnIGVmZmVjdHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBUcmFu

c2Zvcm1hdGlvbiwgTmVvcGxhc3RpYzwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5Db21iaW5lZCBNb2RhbGl0

eSBUaGVyYXB5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNyaWNldGluYWU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+

R2VuZXRpYyBUaGVyYXB5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5d29yZD48a2V5d29y

ZD5Nb3V0aCBOZW9wbGFzbXMvIGRydWcgdGhlcmFweS8gcGF0aG9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3

b3JkPlN1cGVyb3hpZGUgRGlzbXV0YXNlLyBnZW5ldGljcy8gbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48

a2V5d29yZD5UdW1vciBDZWxscywgQ3VsdHVyZWQ8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+

PHllYXI+MjAwMzwveWVhcj48cHViLWRhdGVzPjxkYXRlPkZlYiAxPC9kYXRlPjwvcHViLWRhdGVz

PjwvZGF0ZXM+PGlzYm4+MDg5MS01ODQ5IChQcmludCkmI3hEOzA4OTEtNTg0OSAoTGlua2luZyk8

L2lzYm4+PGFjY2Vzc2lvbi1udW0+MTI1NDMyNDc8L2FjY2Vzc2lvbi1udW0+PHVybHM+PC91cmxz

PjxyZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+TkxNPC9yZW1vdGUtZGF0YWJhc2UtcHJvdmlkZXI+

PGxhbmd1YWdlPmVuZzwvbGFuZ3VhZ2U+PC9yZWNvcmQ+PC9DaXRlPjxDaXRlPjxBdXRob3I+T2Jl

cmxleTwvQXV0aG9yPjxZZWFyPjIwMDU8L1llYXI+PFJlY051bT4yNjwvUmVjTnVtPjxyZWNvcmQ+

PHJlYy1udW1iZXI+MjY8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRi

LWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjI2PC9rZXk+PC9mb3Jl

aWduLWtleXM+PHJlZi10eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxj

b250cmlidXRvcnM+PGF1dGhvcnM+PGF1dGhvcj5PYmVybGV5LCBMLiBXLjwvYXV0aG9yPjwvYXV0

aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkZyZWUgUmFkaWNhbCBhbmQgUmFkaWF0

aW9uIEJpb2xvZ3ksIERlcGFydG1lbnQgb2YgUmFkaWF0aW9uIE9uY29sb2d5LCBCMTgwIE1lZGlj

YWwgTGFib3JhdG9yaWVzLCBUaGUgVW5pdmVyc2l0eSBvZiBJb3dhIENpdHksIElvd2EgNTIyNDIs

IFVTQS4gbGFycnktb2JlcmxleUB1aW93YS5lZHU8L2F1dGgtYWRkcmVzcz48dGl0bGVzPjx0aXRs

ZT5NZWNoYW5pc20gb2YgdGhlIHR1bW9yIHN1cHByZXNzaXZlIGVmZmVjdCBvZiBNblNPRCBvdmVy

ZXhwcmVzc2lvbjwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5CaW9tZWQgUGhhcm1hY290aGVyPC9z

ZWNvbmRhcnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5CaW9tZWRpY2luZSAmYW1wOyBwaGFybWFjb3RoZXJh

cHkgPSBCaW9tZWRlY2luZSAmYW1wOyBwaGFybWFjb3RoZXJhcGllPC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRs

ZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwtdGl0bGU+QmlvbWVkIFBoYXJtYWNvdGhlcjwvZnVsbC10aXRs

ZT48YWJici0xPkJpb21lZGljaW5lICZhbXA7IHBoYXJtYWNvdGhlcmFweSA9IEJpb21lZGVjaW5l

ICZhbXA7IHBoYXJtYWNvdGhlcmFwaWU8L2FiYnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2Rp

Y2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkJpb21lZCBQaGFybWFjb3RoZXI8L2Z1bGwtdGl0bGU+PGFiYnItMT5C

aW9tZWRpY2luZSAmYW1wOyBwaGFybWFjb3RoZXJhcHkgPSBCaW9tZWRlY2luZSAmYW1wOyBwaGFy

bWFjb3RoZXJhcGllPC9hYmJyLTE+PC9hbHQtcGVyaW9kaWNhbD48cGFnZXM+MTQzLTg8L3BhZ2Vz

Pjx2b2x1bWU+NTk8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjQ8L251bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDA1LzA1LzAz

PC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5BbmltYWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkNh

dGFsYXNlLyBtZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkZyZWUgUmFkaWNhbCBTY2F2ZW5n

ZXJzLyBtZXRhYm9saXNtL3RoZXJhcGV1dGljIHVzZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5HbHV0YXRo

aW9uZSBQZXJveGlkYXNlLyBtZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh1bWFuczwva2V5

d29yZD48a2V5d29yZD5OZW9wbGFzbXMvZHJ1ZyB0aGVyYXB5LyBlbnp5bW9sb2d5PC9rZXl3b3Jk

PjxrZXl3b3JkPlN1cGVyb3hpZGUgRGlzbXV0YXNlL21ldGFib2xpc20vcGh5c2lvbG9neS90aGVy

YXBldXRpYyB1c2U8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+VHVtb3IgQ2VsbHMsIEN1bHR1cmVkPC9rZXl3

b3JkPjxrZXl3b3JkPlR1bW9yIFN1cHByZXNzb3IgUHJvdGVpbnMvcGh5c2lvbG9neS90aGVyYXBl

dXRpYyB1c2U8L2tleXdvcmQ+PC9rZXl3b3Jkcz48ZGF0ZXM+PHllYXI+MjAwNTwveWVhcj48cHVi

LWRhdGVzPjxkYXRlPk1heTwvZGF0ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjA3NTMtMzMy

MiAoUHJpbnQpJiN4RDswNzUzLTMzMjIgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjE1

ODYyNzA3PC9hY2Nlc3Npb24tbnVtPjx1cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1u

dW0+MTAuMTAxNi9qLmJpb3BoYS4yMDA1LjAzLjAwNjwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+

PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5OTE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48

bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3JlY29yZD48L0NpdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5WZW5r

YXRhcmFtYW48L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA1PC9ZZWFyPjxSZWNOdW0+NDAwPC9SZWNOdW0+PHJl

Y29yZD48cmVjLW51bWJlcj40MDA8L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0i

RU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjQwMDwva2V5

PjwvZm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYt

dHlwZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+VmVua2F0YXJhbWFuLCBTLjwvYXV0

aG9yPjxhdXRob3I+SmlhbmcsIFguPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5XZXlkZXJ0LCBDLjwvYXV0aG9y

PjxhdXRob3I+WmhhbmcsIFkuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5aaGFuZywgSC4gSi48L2F1dGhvcj48

YXV0aG9yPkdvc3dhbWksIFAuIEMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5SaXRjaGllLCBKLiBNLjwvYXV0

aG9yPjxhdXRob3I+T2JlcmxleSwgTC4gVy48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkJ1ZXR0bmVyLCBHLiBS

LjwvYXV0aG9yPjwvYXV0aG9ycz48L2NvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aC1hZGRyZXNzPkZyZWUgUmFk

aWNhbCBhbmQgUmFkaWF0aW9uIEJpb2xvZ3kgUHJvZ3JhbSAtLSBFU1IgRmFjaWxpdHksIFVuaXZl

cnNpdHkgb2YgSW93YSwgSW93YSBDaXR5LCBJQSA1MjI0Mi0xMTAxLCBVU0EuPC9hdXRoLWFkZHJl

c3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+TWFuZ2FuZXNlIHN1cGVyb3hpZGUgZGlzbXV0YXNlIG92ZXJleHBy

ZXNzaW9uIGluaGliaXRzIHRoZSBncm93dGggb2YgYW5kcm9nZW4taW5kZXBlbmRlbnQgcHJvc3Rh

dGUgY2FuY2VyIGNlbGxzPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPk9uY29nZW5lPC9zZWNvbmRh

cnktdGl0bGU+PGFsdC10aXRsZT5PbmNvZ2VuZTwvYWx0LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2Rp

Y2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPk9uY29nZW5lPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+T25jb2dlbmU8L2Fi

YnItMT48L3BlcmlvZGljYWw+PGFsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPk9uY29nZW5lPC9m

dWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+T25jb2dlbmU8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdl

cz43Ny04OTwvcGFnZXM+PHZvbHVtZT4yNDwvdm9sdW1lPjxudW1iZXI+MTwvbnVtYmVyPjxlZGl0

aW9uPjIwMDQvMTEvMTY8L2VkaXRpb24+PGtleXdvcmRzPjxrZXl3b3JkPkFuZHJvZ2Vucy9tZXRh

Ym9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkFuaW1hbHM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVtYW5z

PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkh5ZHJvZ2VuIFBlcm94aWRlL21ldGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+TWFsZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5NaWNlPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk1p

dG9jaG9uZHJpYS9tZXRhYm9saXNtPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPlByb3N0YXRpYyBOZW9wbGFz

bXMvZW56eW1vbG9neS8gbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5TdXBlcm94aWRlIERp

c211dGFzZS8gZ2VuZXRpY3MvbWV0YWJvbGlzbTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5UaW1lIEZhY3Rv

cnM8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+VHVtb3IgQ2VsbHMsIEN1bHR1cmVkPC9rZXl3b3JkPjwva2V5

d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMDU8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5KYW4gNjwvZGF0

ZT48L3B1Yi1kYXRlcz48L2RhdGVzPjxpc2JuPjA5NTAtOTIzMiAoUHJpbnQpJiN4RDswOTUwLTky

MzIgKExpbmtpbmcpPC9pc2JuPjxhY2Nlc3Npb24tbnVtPjE1NTQzMjMzPC9hY2Nlc3Npb24tbnVt

Pjx1cmxzPjwvdXJscz48ZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+MTAuMTAzOC9zai5vbmMuMTIw

ODE0NTwvZWxlY3Ryb25pYy1yZXNvdXJjZS1udW0+PHJlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj5O

TE08L3JlbW90ZS1kYXRhYmFzZS1wcm92aWRlcj48bGFuZ3VhZ2U+ZW5nPC9sYW5ndWFnZT48L3Jl

Y29yZD48L0NpdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5XZXlkZXJ0PC9BdXRob3I+PFllYXI+MjAwNjwvWWVh

cj48UmVjTnVtPjM5OTwvUmVjTnVtPjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+Mzk5PC9yZWMtbnVtYmVy

Pjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVOIiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1

YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj4zOTk8L2tleT48L2ZvcmVpZ24ta2V5cz48cmVmLXR5cGUgbmFtZT0i

Sm91cm5hbCBBcnRpY2xlIj4xNzwvcmVmLXR5cGU+PGNvbnRyaWJ1dG9ycz48YXV0aG9ycz48YXV0

aG9yPldleWRlcnQsIEMuIEouPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5XYXVnaCwgVC4gQS48L2F1dGhvcj48

YXV0aG9yPlJpdGNoaWUsIEouIE0uPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5JeWVyLCBLLiBTLjwvYXV0aG9y

PjxhdXRob3I+U21pdGgsIEouIEwuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5MaSwgTC48L2F1dGhvcj48YXV0

aG9yPlNwaXR6LCBELiBSLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+T2JlcmxleSwgTC4gVy48L2F1dGhvcj48

L2F1dGhvcnM+PC9jb250cmlidXRvcnM+PGF1dGgtYWRkcmVzcz5GcmVlIFJhZGljYWwgYW5kIFJh

ZGlhdGlvbiBCaW9sb2d5IFByb2dyYW0sIERlcGFydG1lbnQgb2YgUmFkaWF0aW9uIE9uY29sb2d5

LCBSb3kgSi4gYW5kIEx1Y2lsbGUgQS4gQ2FydmVyIENvbGxlZ2Ugb2YgTWVkaWNpbmUsIFRoZSBV

bml2ZXJzaXR5IG9mIElvd2EsIElvd2EgQ2l0eSwgSUEgNTIyNDIsIFVTQS4gY2hyaXN0aW5lLndl

eWRlcnRAdWlvd2EuZWR1PC9hdXRoLWFkZHJlc3M+PHRpdGxlcz48dGl0bGU+T3ZlcmV4cHJlc3Np

b24gb2YgbWFuZ2FuZXNlIG9yIGNvcHBlci16aW5jIHN1cGVyb3hpZGUgZGlzbXV0YXNlIGluaGli

aXRzIGJyZWFzdCBjYW5jZXIgZ3Jvd3RoPC90aXRsZT48c2Vjb25kYXJ5LXRpdGxlPkZyZWUgUmFk

aWMgQmlvbCBNZWQ8L3NlY29uZGFyeS10aXRsZT48YWx0LXRpdGxlPkZyZWUgcmFkaWNhbCBiaW9s

b2d5ICZhbXA7IG1lZGljaW5lPC9hbHQtdGl0bGU+PC90aXRsZXM+PHBlcmlvZGljYWw+PGZ1bGwt

dGl0bGU+RnJlZSBSYWRpYyBCaW9sIE1lZDwvZnVsbC10aXRsZT48YWJici0xPkZyZWUgcmFkaWNh

bCBiaW9sb2d5ICZhbXA7IG1lZGljaW5lPC9hYmJyLTE+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxhbHQtcGVyaW9k

aWNhbD48ZnVsbC10aXRsZT5GcmVlIFJhZGljIEJpb2wgTWVkPC9mdWxsLXRpdGxlPjxhYmJyLTE+

RnJlZSByYWRpY2FsIGJpb2xvZ3kgJmFtcDsgbWVkaWNpbmU8L2FiYnItMT48L2FsdC1wZXJpb2Rp

Y2FsPjxwYWdlcz4yMjYtMzc8L3BhZ2VzPjx2b2x1bWU+NDE8L3ZvbHVtZT48bnVtYmVyPjI8L251

bWJlcj48ZWRpdGlvbj4yMDA2LzA3LzA0PC9lZGl0aW9uPjxrZXl3b3Jkcz48a2V5d29yZD5Bbmlt

YWxzPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPkJsb3R0aW5nLCBXZXN0ZXJuPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

PkJyZWFzdCBOZW9wbGFzbXMvIGVuenltb2xvZ3kvcGF0aG9sb2d5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3Jk

PkNlbGwgTGluZSwgVHVtb3I8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+Q2VsbCBTdXJ2aXZhbDwva2V5d29y

ZD48a2V5d29yZD5GZW1hbGU8L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+SHVtYW5zPC9rZXl3b3JkPjxrZXl3

b3JkPkltbXVub2hpc3RvY2hlbWlzdHJ5PC9rZXl3b3JkPjxrZXl3b3JkPk1pY2U8L2tleXdvcmQ+

PGtleXdvcmQ+TWljZSwgTnVkZTwva2V5d29yZD48a2V5d29yZD5OZW9wbGFzbSBUcmFuc3BsYW50

YXRpb248L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+U3VwZXJveGlkZSBEaXNtdXRhc2UvZ2VuZXRpY3MvIG1l

dGFib2xpc208L2tleXdvcmQ+PGtleXdvcmQ+VHJhbnNkdWN0aW9uLCBHZW5ldGljPC9rZXl3b3Jk

Pjwva2V5d29yZHM+PGRhdGVzPjx5ZWFyPjIwMDY8L3llYXI+PHB1Yi1kYXRlcz48ZGF0ZT5KdWwg

MTU8L2RhdGU+PC9wdWItZGF0ZXM+PC9kYXRlcz48aXNibj4wODkxLTU4NDkgKFByaW50KSYjeEQ7

MDg5MS01ODQ5IChMaW5raW5nKTwvaXNibj48YWNjZXNzaW9uLW51bT4xNjgxNDEwMzwvYWNjZXNz

aW9uLW51bT48dXJscz48L3VybHM+PGVsZWN0cm9uaWMtcmVzb3VyY2UtbnVtPjEwLjEwMTYvai5m

cmVlcmFkYmlvbWVkLjIwMDYuMDMuMDE1PC9lbGVjdHJvbmljLXJlc291cmNlLW51bT48cmVtb3Rl

LWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPk5MTTwvcmVtb3RlLWRhdGFiYXNlLXByb3ZpZGVyPjxsYW5ndWFn

ZT5lbmc8L2xhbmd1YWdlPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48L0VuZE5vdGU+

ADDIN EN.CITE.DATA [30, 74, 75, 256, 262, 263]. В нашей работе, увеличение активности MnСОД при инкубации клеток глиобластомы с карнозином сопровождалось значительным удлинением времени удвоения популяции. Следовательно, можно предположить, что антипролиферативный эффект карнозина обусловлен его способностью усиливать экспрессию MnСОД и приводить к снижению уровня АФК.

Измерение активности цитозольной формы СОД (CuZnСОД) в контроле и после инкубации с карнозином не выявило каких-либо различий. Поскольку MnСОД представляет собой антиоксидантный фермент расположенный в матриксе митохондрий, исходя из полученных данных можно предположить, что антипролиферативный эффект карнозина является результатом изменения уровня АФК, генерируемых в митохондриях.

Интересно отметить работу Renner et al., которые показали, что уменьшение количества клеток глиобластомы в культуре под действием карнозина сопровождается снижением внутриклеточного количества АТФ и активности ЛДГ, что, по мнению авторов, являлось причиной замедления пролиферации опухолевых клеток PEVuZE5vdGU+PENpdGU+PEF1dGhvcj5SZW5uZXI8L0F1dGhvcj48WWVhcj4yMDA4PC9ZZWFyPjxS

ZWNOdW0+OTE8L1JlY051bT48RGlzcGxheVRleHQ+WzIxLCAyMDhdPC9EaXNwbGF5VGV4dD48cmVj

b3JkPjxyZWMtbnVtYmVyPjkxPC9yZWMtbnVtYmVyPjxmb3JlaWduLWtleXM+PGtleSBhcHA9IkVO

IiBkYi1pZD0idzJ3ZnhhZmU2dmE5ejVlZXYybDU1YWE4c3hzYTU5OWVldjJzIj45MTwva2V5Pjwv

Zm9yZWlnbi1rZXlzPjxyZWYtdHlwZSBuYW1lPSJKb3VybmFsIEFydGljbGUiPjE3PC9yZWYtdHlw

ZT48Y29udHJpYnV0b3JzPjxhdXRob3JzPjxhdXRob3I+UmVubmVyLCBDLiwgU2V5ZmZhcnRoLCBB

LiwgR2FyY2lhIGRlIEFycmliYSwgUy4sIE1laXhlbnNiZXJnZXIsIEouLCBHZWJoYXJkdCwgUi4s

IEdhdW5pdHosIEYuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJpYnV0b3JzPjx0aXRsZXM+PHRp

dGxlPkNhcm5vc2luZSBJbmhpYml0cyBHcm93dGggb2YgQ2VsbHMgSXNvbGF0ZWQgZnJvbSBIdW1h

biBHbGlvYmxhc3RvbWEgTXVsdGlmb3JtZTwvdGl0bGU+PHNlY29uZGFyeS10aXRsZT5JbnRlcm5h

dGlvbmFsIEpvdXJuYWwgb2YgUGVwdGlkZSBSZXNlYXJjaCBhbmQgVGhlcmFwZXV0aWNzIDwvc2Vj

b25kYXJ5LXRpdGxlPjwvdGl0bGVzPjxwZXJpb2RpY2FsPjxmdWxsLXRpdGxlPkludGVybmF0aW9u

YWwgSm91cm5hbCBvZiBQZXB0aWRlIFJlc2VhcmNoIGFuZCBUaGVyYXBldXRpY3M8L2Z1bGwtdGl0

bGU+PC9wZXJpb2RpY2FsPjxwYWdlcz4xMjctMTM1PC9wYWdlcz48dm9sdW1lPjE0PC92b2x1bWU+

PHNlY3Rpb24+MTI3PC9zZWN0aW9uPjxkYXRlcz48eWVhcj4yMDA4PC95ZWFyPjwvZGF0ZXM+PHVy

bHM+PC91cmxzPjwvcmVjb3JkPjwvQ2l0ZT48Q2l0ZT48QXV0aG9yPlJlbm5lcjwvQXV0aG9yPjxZ

ZWFyPjIwMTA8L1llYXI+PFJlY051bT43MDwvUmVjTnVtPjxyZWNvcmQ+PHJlYy1udW1iZXI+NzA8

L3JlYy1udW1iZXI+PGZvcmVpZ24ta2V5cz48a2V5IGFwcD0iRU4iIGRiLWlkPSJ3MndmeGFmZTZ2

YTl6NWVldjJsNTVhYThzeHNhNTk5ZWV2MnMiPjcwPC9rZXk+PC9mb3JlaWduLWtleXM+PHJlZi10

eXBlIG5hbWU9IkpvdXJuYWwgQXJ0aWNsZSI+MTc8L3JlZi10eXBlPjxjb250cmlidXRvcnM+PGF1

dGhvcnM+PGF1dGhvcj5SZW5uZXIsIEMuPC9hdXRob3I+PGF1dGhvcj5aZW1pdHpzY2gsIE4uPC9h

dXRob3I+PGF1dGhvcj5GdWNocywgQi48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkdlaWdlciwgSy4gRC48L2F1

dGhvcj48YXV0aG9yPkhlcm1lcywgTS48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkhlbmdzdGxlciwgSi48L2F1

dGhvcj48YXV0aG9yPkdlYmhhcmR0LCBSLjwvYXV0aG9yPjxhdXRob3I+TWVpeGVuc2Jlcmdlciwg

Si48L2F1dGhvcj48YXV0aG9yPkdhdW5pdHosIEYuPC9hdXRob3I+PC9hdXRob3JzPjwvY29udHJp

YnV0b3JzPjxhdXRoLWFkZHJlc3M+S2xpbmlrIHVuZCBQb2xpa2xpbmlrIGZ1ciBOZXVyb2NoaXJ1

cmdpZSwgVW5pdmVyc2l0YXRza2xpbmlrdW0gTGVpcHppZyB1bmQgTWVkaXppbmlzY2hlIEZha3Vs



Pages:     | 1 |   ...   | 11 | 12 || 14 | 15 |
Похожие работы:

«Колотикова Анна Михайловна Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова Факультет иностранных языков и регионоведения e-mail: alucardy@list.ru Anna M. Kolotikova, Lomonosov Moscow State University Faculty of Foreign Languages and Area Studies e-mail: alucardy@list.ru Особенности англо-русского перевода...»

«МОСКОВСКИЙ ИНСТИТУТ ЭЛЕКТРОНИКИ И МАТЕМАТИКИ НИУ ВШЭ Кафедра информационных технологий и автоматизированных системПОЯСНИТЕЛЬНАЯ ЗАПИСКА к дипломному проекту На тему: Оценка эффективности выделенных полос наземного городского пассажирского транспорта Студент  Семаго Илья Михайлович Руководит...»

«олимпиада школьников "Шаг в будущее" Научно-образовательное соревнование "Шаг в будущее, Москва" Регистрационный номер: ШМ0358 Энергетика и экология Промышленная экология Системы активного гашения шума машин Автор: Мартынов Александр Александрович ГБОУ № 1799 "Экополис", 11 класс Научный руководитель: Ком...»

«МИНИСТЕРСТВО ПРИРОДНЫХ РЕСУРСОВ И ЭКОЛОГИИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ГИДРОМЕТЕОРОЛОГИИ И МОНИТОРИНГУ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ Федеральное государственное бюджетное учреждение "Всероссийский научно-исследовательский институт гидрометеорологической информации Мировой центр данных" Указатель...»

«ГЕОГРАФИЯ 10 класс естественно-математического направления (всего 68 ч, в неделю 2 ч) № Название темы Кол-во часов Основные цели обучения Результаты обучения Новые подходы и стратегии Формы и метод. вовлеч. уч-ся в...»

«Классификация наук по предмету исследования По предмету исследования все науки делятся на естественные, гуманитарные и технические. Естественные науки изучают явления, процессы и объекты материального мира. Этот мир иногда называется внешним миром. К данным наукам относятся физика, химия, геология, биология и другие подобные науки...»

«"Утверждаю" Зав. кафедрой общего землеведения и гидрометеорологии _П.С.Лопух " 29_"_ноября2016 г., пр. № 4 Вопросы к зачету по дисциплине "Мониторинг атмосферного воздуха и гидросферы" Мониторинг природной среды и мониторинг окружающей среды:...»

«Министерство образования и науки РФ Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" Факультет естественны...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФГБОУ ВО Новосибирский национальный исследовательский государственный университет Факультет естественных наук УТВЕРЖДАЮ 75374540005 2306955106045Декан ФЕН НГУ, профессор _ Резников В.А. "_29_"_августа 2010 г. История России Учебно – методический комплекс кафедры “История России ” ГФ дляст...»

«Зачетная работа по теме "Мировое хозяйство" Часть А (На каждый вопрос – один правильный ответ) Что наиболее характерно для эпохи НТР? А. увеличение работающих в промышленности; Б. увеличение доли тяжелой промышленности в хозяйстве; В. увеличение доли растениеводства в сельском хозяйств...»

«Согласовано Утверждаю Директор МБОУ ДО Начальник Управления образования "ЦЭВД" Администрации г. Ижевска _Т. Н. Галатова С. Г. Петрова Положение по проведению конкурсной программы на площадке "Рыжие питомцы" в рамках проведения "Рыжего фестивал...»

«М.Тынышпаев атындаы азККА Амола колледжіні 2016-2017 оу жылындаы трбие жмысыны есебі азастан Республикасы Білім жне ылым министрлігіні "22" суір 2015 ж. №227 бйрыына сйкес растырылан "Трбиені тжырымдамалы негіздерін" іске асыру масатында колледжді трбие жмысыны жоспары бекітіліп, 2016-2017 оу жылы ішінде жмыстар атарылды.Т...»

«ЎЗБЕКИСТОН РЕСПУБЛИКАСИ ОЛИЙ ВА ЎРТА МАХСУС ТАЪЛИМ ВАЗИРЛИГИ Руйхатга олинди № 201 йил“_” Ўзбекистон Республикаси Олий ва ўрта махсус таълим вазирининг 201 йил “” _даги “”-сонли буйруи билан тасдиланганЭКОЛОГИЯ фанининг ЎУВ ДАСТУРИ Барча бакалавр таълим йўналишлари учун Тошкент-2...»

«Федеральные нормы и правилав области промышленной безопасности Правила промышленной безопасности опасных производственных объектов, на которых используется оборудование, работающее под избыточным давлением(утв. приказом Федеральной службы по экологическому, технологическому и атомному надзору от 25 марта...»

«-300165-577215Пилотный проект по экологическим проблемам речных бассейнов Даурии и Амура "Высыхающая Даурия" 00Пилотный проект по экологическим проблемам речных бассейнов Даурии и Амура "Высыхающая Даурия" 55873664118612© Олег Горошко 0© Олег Горошко-1080135-80200500Экологический сток и его значение для пресноводных экосистем. Экол...»

«Год экологии 2017: план мероприятий в школе ГБОУ №5 Центрального района Куратор Фомина В.В. учитель географии Цель: формирование активной гражданской позиции в сфере экологии у школьников.  Наименование мероприят...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФГАОУ ВО "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" Факультет естественных наукУТВЕРЖДАЮ: 997585113665 1143000124460Декан ФЕН НГУ, профессор _ Резников В....»

«ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ЭКОЛОГИЧЕСКОМУ, ТЕХНОЛОГИЧЕСКОМУИ АТОМНОМУ НАДЗОРУПРИКАЗ от 23 января 2014 г. N 25ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ТРЕБОВАНИЙК ФОРМЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОРГАНИЗАЦИЕЙ, ЭКСПЛУАТИРУЮЩЕЙОПАСНЫЙ ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ ОБЪЕКТ, СВЕДЕНИЙ ОБ ОРГАНИЗАЦИИ ПРО...»

«ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ "СРЕДНЯЯ ШКОЛА №34 Г. МОГИЛЕВА"СОЦИАЛЬНЫЙ ПРОЕКТ "ЭКОЛОГИЯ ОНЛАЙН" 196215-635Автор и координатор проекта: Глазкова Ольга Николаевна, учащаяся 9 "Б" класса, лидер пионерской дружины им. П.М. МашероваМОГИЛЕВ 2014СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ..3 1. ОПИСАНИЕ ПРОЕКТА.. 5 1.1. Описание проекта.....»

«ВОДНЫЙ МАРШРУТ по р. "ЩАРА" Старт сплава от д. Трафимовичи Дятловского района до д. Мосты Правые Мостовского района, с протяженностью – 42км. и продолжительностью 3 дня. Разработан маршрут совместно с лидской туристической ф...»

«Приложение 3 к приказу Федерального агентства по недропользованию от " 21" апреля 2016 №301 Состав ЦКР Роснедр по УВС № Ф.И.О. Должность 1 Каспаров О.С. Председатель ЦКР Роснедр по УВС, Заместитель Руководителя Роснедр 2 Шпуров И.В. Первый заместитель Председателя ЦКР Роснедр по УВС, генеральный директор ФБУ "ГКЗ", к.г-м.н....»

«Общие сведения о ГИА 2017 Государственная итоговая аттестация в 9 классе Основной Государственный Экзамен (ОГЭ) в 11 классе Единый Государственный Экзамен (ЕГЭ) для отдельных категорий граждан Государственный Выпускной Экзамен (ГВЭ)...»

«Челябинская область Муниципальное бюджетное учреждение "Центр методического и хозяйственного обеспечения" от 12.12.2012г. Аналитическая справка по итогам проведения школьного этапа всероссийской олимпиады школьников в 2012-2013 уч. г.В период с 1 октября...»

«Certification File n° FORMTEXT Бланк заявки на сертификацию идентификационная карточка организации Application form / Company Identity Card1COMPANY DETAILS / РЕКВИЗИТЫ КОМПАНИИНазвание компании:Corporate Name: FORMTEXT Принад...»

«УДК 551.1(476): 556.3 (476): 628.1(476) В. И. Зуй1, В. Н. Губин1, А.М. Ковхуто2, А. Ф. Санько1, Л. И. Мурашко1 1Белорусский государственный университет, Минск, Беларусь 2Государственное предприятие "НПЦ по геологии"ВКЛАД АКАДЕМИКА Г. В. БОГОМОЛОВА В ИЗУЧЕНИЕ НЕДР БЕЛАРУСИ 107954635517...»





















 
2018 www.el.z-pdf.ru - «Библиотека бесплатных материалов - онлайн документы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 2-3 рабочих дней удалим его.